经皮穿刺半月神经节脉冲射频治疗三叉神经痛复发的影响因素分析*

孟 岚 任 浩 罗 芳

(首都医科大学附属北京天坛医院疼痛科，北京 100070)

三叉神经痛是指头面部三叉神经支配区反复发生阵发性、电击样剧烈疼痛，常于洗脸、进食、说话时诱发或加重[1,2]。脉冲射频是一种微创非损毁性技术，由荷兰医生Sluijter和Radionics公司的工程师合作发明[3]，在针尖位置产生2 Hz脉冲式电流，针尖部位的治疗温度不超过42 ℃，治疗后无感觉减退、咬肌无力等神经损毁副作用[4～6]。脉冲射频通过电场的生物学效应发挥神经调理作用[7，8]，已被用于治疗慢性疼痛并取得良好效果[9～12]，但有效率低于射频热凝[13]。我们报道脉冲射频治疗三叉神经痛术后1年有效率可达69%～78.6%[5，10]，文献[4～6，14]报道脉冲射频治疗三叉神经痛的有效性结论不一，镇痛维持时间差异很大。Erdine等[15]指出脉冲射频是一种无效的治疗措施，造成这种疗效差异的因素尚不明确，限制此方法在临床上的应用。本研究采用logistic回归分析脉冲射频治疗三叉神经痛术后复发的影响因素，旨在为临床上更有针对性地选择患者以及脉冲射频的技术改进提供依据。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本研究获得首都医科大学附属北京天坛医院医学伦理委员会审批(批文号：KY 2019-090-02)，并被批准豁免知情同意。利用电子病历系统和科室临床病例记录检索2010年1月～2017年12月我院疼痛科经皮穿刺三叉神经半月节脉冲射频术的患者。纳入标准：①年龄>18岁；②三叉神经感觉分布区内，反复发作的阵发性或连续性单侧电击样面部疼痛，符合国际头痛学会头痛疾病国际分类第3版(International Classification of Headache Disorders, Third Edition, ICHD-3)三叉神经痛的诊断标准[2](A.三叉神经一条或多条分支分布区反复阵发性单侧面部疼痛发作，不放射到三叉神经分布区以外，同时符合B和C标准；B.疼痛具有以下所有特点：持续时间从零点几秒到2 min，重度疼痛，疼痛性质为电击样、击穿样、针刺样或锐痛；C.由受累三叉神经分布区内的非伤害性刺激诱发；D.不能用ICHD-3的其他诊断更好地解释)；③口服药物治疗疼痛难以控制或不能耐受药物的副作用；④术前巴罗神经研究所(Barrow Neurological Institute，BNI)疼痛评分≥4分(BNI评分标准[16]：1分，无疼痛且不服药；2分，偶有疼痛，不需要服药；3分，有疼痛，药物治疗可以控制；4分，有疼痛，药物治疗不能控制；5分，严重的疼痛/疼痛无缓解)，即药物治疗无法控制或严重的疼痛/疼痛无缓解。排除标准：①颅内占位性疾病、多发性硬化、创伤等继发性三叉神经痛；②头面部带状疱疹；③既往曾接受过以下治疗，如三叉神经半月节或外周神经脉冲射频术以及射频热凝术、球囊压迫术、甘油毁损术、立体定向伽玛刀放射治疗、其他三叉神经半月节或周围三叉神经神经损毁性手术、开颅微血管减压术和(或)部分神经根切断术；④三叉神经支配区域感觉或运动缺陷；⑤基线数据、术中治疗参数和(或)术后随访数据不完整。116例三叉神经痛行经皮穿刺三叉神经半月节脉冲射频术，93例(80.2%)治疗有效，获得初始的疼痛缓解，23例(19.8%)治疗无效被排除，最终纳入分析93例。男36例，女57例。年龄(58.7±14.1)岁。病程1～240个月，中位数36个月。术前BNI疼痛评分4～5分，其中5分56例，4分37例。左侧28例，右侧65例。受累分支情况：1个分支受累55例，2个分支受累36例，3个分支受累2例。脉冲射频治疗总时间(442.7±188.2)s。术中脉冲射频治疗电压(56.1±16.1)V。35例合并原发性高血压，8例合并冠心病，5例合并糖尿病。

1.2 方法

使用多功能射频治疗仪[型号：PMG-230，加拿大Baylis Medical公司，批文号：国食药监械(进)字2011第3250925号]。脉冲射频治疗参数：自动脉冲射频模式，术中逐渐升高输出电压，直至达到每例患者能够耐受、无明显不适的最高电压。治疗温度不超过42 ℃，脉冲频率为2 Hz，治疗总时间视个体情况而定，一般360 s左右。脉冲射频的输出电压及治疗总时间都由专人进行记录。

术前准备完成后，患者进入CT室并仰卧于扫描床上。常规使用多功能监护仪进行连续生命体征监测，鼻导管吸氧。将负极板粘贴在患者的腹部皮肤之上。穿刺点位于患侧嘴角外侧3 cm。常规消毒皮肤后铺盖无菌巾。1%利多卡因局部麻醉。采用Hörtel前入路技术进行卵圆孔穿刺[17]。使用尖端带有5 mm裸区的套管针(型号：PMF-21-100-5)进行患侧卵圆孔穿刺。螺旋CT(Somatom，德国西门子公司)引导下进行穿刺，必要时用三维重建图像确定针尖的位置及其与颅底各解剖标志的关系。当准确穿刺卵圆孔后，取出套管针针芯，插入射频治疗电极(型号：PMK-21-100)，对患者进行感觉刺激和运动刺激评估。根据感觉刺激和运动刺激判断电极尖端的位置并做细微调节。设置刺激频率为50 Hz进行感觉阈值测定，当刺激电压为0.1～0.3 V时，患者感觉面部疼痛位置与电流刺激的感觉区域重合。运动阈值测定使用2 Hz电刺激，刺激电压为0.1～0.3 V能够诱发出患者下颌的运动。

1.3 随访

治疗后1、6、12、24个月常规随访，主要以电话随访为主，对于复发的患者进行门诊评估。采用BNI疼痛评分对疗效进行评估。BNI 1～3分为治疗有效，初始疼痛缓解定义为术后1个月内疼痛缓解，即治疗有效，否则视为治疗无效[18]。复发定义为治疗有效者术后疼痛缓解后再次出现疼痛或疼痛加重，即BNI疼痛评分再次变为4或5分[18]。

1.4 统计学处理

2 结果

48例疼痛复发，其中术后6个月17例复发，术后7～12个月20例复发，术后1～2年11例复发。脉冲射频术后疼痛复发情况Kaplan-Meier曲线见图1。

将93例根据疼痛是否复发分为复发组(n=48)和无复发组(n=45)，单因素分析显示性别、年龄、病程、受影响的分支数、治疗总时间、输出电压符合多因素分析自变量纳入标准(P<0.1)，见表1。将单因素分析差异有显著性的变量进行多因素logistic回归分析，结果显示治疗总时间越短，输出电压越高，复发风险越低(P<0.05)，见表2。

表1 影响脉冲射频治疗三叉神经痛术后复发的单因素分析

表2 影响脉冲射频治疗三叉神经痛术后复发的多因素logistic回归分析

3 讨论

目前，尚未确定影响三叉神经半月节脉冲射频术后复发的因素。脉冲射频的治疗参数一般为42 ℃，2 Hz，45 V，治疗总时间2～6 min[19～21]，但目前治疗参数尚无定论。治疗总时间在不同研究中有较大差异，一般学者认为延长脉冲射频治疗总时间可以提高治疗效果。Chua等[14]采用4 Hz波宽10 ms的脉冲，治疗总时间6 min，术后2、6、12个月有效率分别为74%、62%、56%。Elawamy等[22]报道治疗总时间甚至长达10 min。理论上讲，更长的治疗总时间意味神经组织更多地暴露于电场中，似乎有利于更好地发挥脉冲射频的场效应。本研究显示更长的脉冲射频治疗总时间会导致患者的疼痛更容易复发。目前，对于治疗总时间对脉冲射频疗效影响的研究较少，需要进一步探索。

由于患者局部组织电阻不同，治疗时即使设定标准参数(42 ℃、2 Hz)，每位患者得到的射频治疗仪的输出电压并不相同。我们的前期研究[5，23]显示术中治疗电压比标准电压高似乎能够提高初始疼痛缓解率和中长期有效率。Cosman等[24]研究表明45 V电压在电极尖端前方形成的电场可以高达185 000 V/m。但因为电场向外围传播中衰减非常严重，与尖端距离仅0.5 mm，电场强度呈指数下降，在距离射频针尖较远的位置上受到的电场仅为尖端强度的很小一部分[24]。三叉神经半月节的体积较大，提高治疗电压，可以增强电场的强度，同时实现对远处神经纤维的覆盖，这可能是高电压脉冲射频治疗效果更佳，复发风险更低的原因。但这仅限于我们的猜测，高电压脉冲射频的疗效和机制还需要高级别循证医学和基础研究证据。

本研究表明三叉神经痛患者年龄、性别、病程及三叉神经分支受累数等患者个体基线差异并不是脉冲射频术后复发的影响因素。然而也有研究[4～6，14，25，26]认为脉冲射频镇痛作用的主要的影响因素可能是患者的基线特征，例如年龄、病程、术前疼痛程度等。年龄是较为明确的三叉神经痛的预后因素，随着年龄的增加，三叉神经痛的发病率逐渐增加[27]。性别也可能是三叉神经痛患病的预后因素[28]。2种因素可能通过某种机制导致或加剧三叉神经痛，但本研究结果并不支持这一猜测。本研究结果显示三叉神经痛的病程与术后2年内疼痛缓解情况无关。我们推测长期的疼痛会造成严重的中枢敏化，对于一些疾病，即使去除刺激因素，疼痛可能依然存在。三叉神经痛中也存在这种中枢敏化现象[29]。脉冲射频通过神经调控发挥作用，可能对于中枢敏化有一定的缓解作用。然而，本研究并未显示病程与脉冲射频治疗后疼痛复发的关系，需要更大样本量的临床研究继续探索。理论上讲，多分支受累的患者由于涉及范围较广，脉冲射频治疗后疼痛控制可能不佳。场强的作用范围有限[24]，多支受累需要治疗的神经纤维更多，分布距离更大，脉冲射频的场效应可能难以到达三叉神经半月节的远端部位。但数据并不支持这种猜测，可能是我们使用比标准电压更高的治疗电压，从而增加电场覆盖的范围。

脉冲射频是一种非毁损神经的治疗方式，可以延后行毁损手术(射频热凝术，治疗温度为80 ℃)的时机，这是其最重要的临床意义。本研究报道脉冲射频治疗三叉神经痛2年的复发率为51.6%,复发率较高，这一复发率符合临床实践，可以减少50%左右患者保留免受神经毁损引起的面部麻木等副作用，且术后复发者再次行脉冲射频治疗仍然有效。为提高脉冲射频的疗效，我们拟将脉冲射频和低温射频热凝联合治疗，既可以最大限度地保留神经，又可以提高治疗有效率，目前该研究正在招募中，希望可以为三叉神经痛提供另外一种治疗选择。

本研究的局限性。首先，这是一项单中心回顾性临床研究，样本量较小，需要进行更大样本量的多中心研究以发现潜在的重要预测指标。比如不同年龄分层与脉冲射频预后的关系，以进一步指导术前评估患者的治疗预后，优化治疗方案。其次，回顾性研究存在潜在的信息偏倚。第三，研究样本来自日常临床数据，存在缺失值，我们对数据不完整的病例进行删除处理，这可能造成潜在的选择性偏倚。第四，本研究仅评估影响2年内的复发因素，更长的随访时间可能会得出不同结论。第五，本研究术后随访主要以电话随访为主，采集信息的准确度不够。最后，由于收集的信息有限，不能对更多的因素进行分析，故可能存在潜在的未校正混杂因素。

本研究结果显示治疗总时间和输出电压是影响脉冲射频2年内术后复发的影响因素。脉冲射频治疗总时间越短、治疗电压越高患者术后2年内三叉神经痛的复发风险越低，性别、年龄、病程、术前疼痛评分、合并症、受影响的三叉神经分支数均对复发无影响。对于初发的三叉神经痛，更高治疗电压的脉冲射频2年内术后复发风险更低，更长的治疗总时间则相反，通过改进治疗电压和治疗总时间有望进一步降低脉冲射频术后复发的风险。本研究为回顾性研究，鉴于回顾性研究的无法充分控制混杂因素带来的影响，亟需大宗病例随机对照研究明确高电压脉冲射频的预后情况。