活血化瘀法治疗乳腺癌的研究进展

王 强 赵玉荣 杨文珂 马莉娉 彭 艳 高 祎 马雪曼

(青海大学 医学部， 青海 西宁 810000)

乳腺癌是发生于患者体表乳腺组织的恶性肿瘤，为乳腺上皮细胞在多种致癌因子作用下增殖失控的结果。2020年全球新发乳腺癌230万例，其中我国新发乳腺癌人数位居第一(约占18.4%)，其死亡率逐年上升[1]。早期乳腺癌症状不明显，常以乳腺肿块、乳头溢液、皮色异常等局部特征为主；晚期乳腺癌常发生腋窝淋巴结转移以及骨、脑、肝等远处转移，严重危及患者生命[2]。

中医将乳腺癌归为“癌肿”“积聚”类，其病机可概括为脏腑虚损、气滞血瘀、痰湿凝聚、热毒蕴结等，总属正虚邪实[3]。其中，瘀血是肿瘤的病理基础，贯穿乳腺癌发生发展始终。活血化瘀法切中肿瘤瘀血阻滞病理关键，在乳腺癌治疗中应用广泛，疗效显著。因此，本文拟对近年来活血化瘀法治疗乳腺癌的基础研究及临床试验进行归纳总结，探索活血化瘀法在乳腺癌治疗中的作用机制，以期为临床应用提供参考。

1 活血化瘀法治疗乳腺癌的中医理论基础

1.1 瘀血的产生及活血化瘀法的确立

气、血、津液的正常运行，维持着人体正常生理活动，三者同源，由先天肾气及后天水谷之气共同化生，气行则血行，津液不足则血无以充养。血液行于脉管中，从容和缓、往来流利，循环于周身。寒、热、虚、实或阴阳不调等均可导致血停滞不前、积于或溢出脉管，“瘀血”由此产生。瘀血为血的病理状态，瘀血证指患者常有局部针尖样疼痛、痛有定处、夜间痛甚，口唇、指甲甚至皮肤紫绀，舌或有瘀斑瘀点，脉涩等局部或全身症状[4]。活血化瘀法产生于古人生产实践中，医圣张仲景在前人基础上丰富和发展了其内涵，首次提出“瘀血”概念，并创立鳖甲煎丸等十余个著名活血化瘀方，意在“疏其血气,令其调达”。

1.2 活血化瘀法治疗乳腺癌的理论研究

乳腺癌在中医古籍中早有记载，名乳岩、乳癌及石乳等。《医宗金鉴》曰：“乳癌由肝脾两伤，气郁凝结而成”。女子以肝为先天，多因忧、思及怒致病。乳腺癌患者常情志不畅、肝气郁滞，气滞则血液不行，瘀血堆积可造成局部肿块甚至全身血瘀证出现。因此，血瘀证是乳腺癌常见的症候类型，病机为瘀血内阻[5]。病理状态下，机体气血运行失常，血液粘稠、停滞，阴阳严重失衡，在癌毒共同作用下最终导致乳腺癌发生发展。清代医家高秉钧提出“癌瘤者，非阴阳正气所结肿，乃五脏瘀血，浊气痰滞而成”。现代研究表明，肿瘤患者大多伴有高凝血状态。活血化瘀法能够缓解乳腺癌患者高凝血状态、改善血流变指标，从而减少肿瘤的复发转移[6]。活血化瘀法是医学实践中治疗肿瘤的重要原则之一，可具体分为养阴活血、理气活血、益气活血、温阳活血、清热活血等，在临床应用中需辩证论治。

2 活血化瘀法治疗乳腺癌的研究进展

现代科学技术的发展为阐释中医内涵提供了多种新思路。近年来，大量研究揭示活血化瘀中医药具有确切抗乳腺癌作用。吴静远等[7]常用枳壳、预知子、牛膝、郁金、莪术等理气活血药治疗乳腺癌，在605首处方、228味中药中，活血药使用频次≥100，由此可见活血化瘀法在肿瘤治疗中的重要性。本文将从以下几方面阐述活血化瘀法抗乳腺癌的相关作用机制。

2.1 抑制肿瘤细胞增殖、侵袭及转移

细胞的增殖、侵袭能力与肿瘤恶性程度呈正相关。因此，恶性肿瘤治疗的首要目标为控制肿瘤生长。研究发现，活血化瘀复方、中药及单体能够有效抑制乳腺癌细胞增殖、促进癌细胞凋亡。连翘归尾煎(lianqiao guiwei decoction, LGD)由连翘、金银花、归尾、甘草、红藤组成，可清热解毒、活血消肿，具有显著抗乳腺癌作用。网络药理学与免疫蛋白印迹法相互印证得出，LGD可抑制蛋白激酶B(protein kinase B, Akt)表达，通过抑制磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B, PI3K/Akt)信号通路发挥抗乳腺癌作用[8]。研究发现，PI3K/Akt 信号通路可调节细胞增殖及凋亡，其活性异常可导致细胞恶性转化，在多种恶性肿瘤中过度活化[9]。紫草凉血活血、解毒透疹，为重要的活血化瘀药，现代药理研究证明紫草具有抗肿瘤作用[10-12]。网络药理学初步验证了雌激素受体1(estrogen receptor 1, ER1)、雄激素受体和孕酮受体(progesterone receptor, PGR)等可能是紫草抗癌的关键靶点[13]。ER1是雌激素受体家族中 ERα类基因，可与雌激素受体结合发挥功能。PR 和 ER常于乳腺癌中异常表达，并共同调控肿瘤细胞的生长、侵袭和转移等[14-15]。研究发现，银杏提取物银杏多糖可通过干预葡萄糖转运蛋白表达抑制小鼠乳腺癌细胞增殖[16]。红花黄色素为中药红花活血化瘀、通经止痛功效相关的主要有效成分。研究发现，红花黄色素能够抑制Akt磷酸化，并促进活化的含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(cleaved cysteinyl aspartate specific proteinase 3, cleaved caspase 3) 表达，对乳腺癌细胞的迁移和侵袭能力具有显著抑制作用，且呈浓度和时间依赖性[17]。中药刺五加具有活血通脉、补益肝肾功效，现代药理证实刺五加具有抗肿瘤、改善血流动力学、抗血栓等作用[18]。实验结果表明，刺五加提取物能够有效抑制乳腺癌MCF-7细胞的增殖和迁移能力[19]。

2.2 促进癌细胞凋亡

研究发现，活血化瘀方能够有效促进肿瘤细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长。扶正消岩汤由土鳖虫、桃仁、莪术等药物组成，具有活血化瘀、扶正祛邪之效，能够抑制B细胞淋巴瘤-2(B-cell lymphoma/leukemia-2, Bcl-2)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、核转录因子κB(nuclear factor kappa light chain enhancer of activated B, NF-κB)蛋白，上调caspase 3、caspase 9表达，促进乳腺癌4T1细胞凋亡[20]。消痈乳康方由郁金、肉苁蓉、女贞子、乳香、没药组成，具有活血消痈、散结解毒作用。研究表明消痈乳康方可通过调控Janus激酶2/信号传导及转录激活因子3(janus kinase 2/signal transducer and activator of transcription 3, JAK2/STAT3)通路促进乳腺癌MCF-7细胞凋亡发挥抗癌作用[21]。

2.3 缓解血液高凝状态、改善血流变指标

乳腺癌患者常伴有高凝血状态，肿瘤细胞介导的血小板聚集(tumour cell-induced platelet aggregation, TCIPA)能够促进肿瘤转移。因此，抑制血小板功能可能是肿瘤治疗的重要靶点之一。肿瘤细胞和基质细胞分泌的VEGF可能通过激活细胞外调节蛋白激酶/丝裂原活化蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases/mitogen-activated protein kinase, ERK/MAPK)通路，促进三阴性乳腺癌肿瘤干细胞形成[22]。乳腺癌患者VEGF表达显著增高，预后不良。抑制VEGF表达可减少肿瘤血管生成、降低血管密度，减少氧气和营养供应，从而抑制肿瘤生长和侵袭力。研究发现，益气活血方(黄芪、苏木、蜂房、炮山甲)能够通过下调VEGF-A、VEGF-D表达，抑制肿瘤组织血管新生，阻遏乳腺癌血行转移[23]。

2.4 增强免疫功能

西黄丸是清代名医王洪绪治疗乳腺癌的经典方剂，由牛黄、麝香、乳香、没药四药组成，具有活血祛瘀、散结消肿、解毒功效[24]。西黄丸治疗乳腺癌临床疗效显著，基础实验证明西黄丸对乳腺癌细胞有较强抑制作用[25]。将乳腺癌荷瘤小鼠分别给予低、中、高剂量(0.39 g/kg、0.78 g/kg、1.95 g/kg)西黄丸灌胃两周后，发现西黄丸中、高剂量组瘤重明显下降。研究表明其抑癌作用可能是通过上调丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶1/c-Jun氨基端激酶1/激活蛋白-1(mitogen-zctivated proteionkinase/extracellular signal-regulated kinase kinase kinase1/c-Jun NH-terminal kinase/activator protein-1, MEKK1/JNK1/AP-1)蛋白表达，促进调节性T细胞(regulatory T, Treg)凋亡，从而恢复机体免疫功能实现的[26]。基于网络药理学研究西黄丸治疗三阴性乳腺癌，其作用机制可能与上调CXC趋化因子配体10和E2F1转录因子，下调细胞癌基因Fos，抑制M2表型巨噬细胞，促进树突状细胞(dendritic cell, DC)细胞表达及活化记忆T细胞等有关[27]。

2.5 逆转耐药、增效减毒

中医药在减轻化疗毒副作用、减轻癌性疲乏、改善生存质量等多方面有具有独特优势。乳香和没药为经典活血化瘀药对，常相须使用。采用网络药理学及分子对接技术推测出乳香、没药可通过3-甲氧基呋喃鸟苷-9-烯-8-酮、乳香酸、槲皮素等多种成分共同作用于CREB结合蛋白、生长因子受体结合蛋白2、核内不均一核糖核蛋白K等靶点，通过癌症中的微RNA通路、丝裂原活化蛋白激酶信号通路调控耐药相关基因，进而参与乳腺癌细胞增殖、凋亡、自噬过程[28]。临床研究发现，桃红四物汤和川芎嗪注射液协同化疗能通过逆转肿瘤耐药蛋白P-糖蛋白、乳腺癌耐药蛋白阳性表达，有效逆转瘀血内阻型乳腺癌患者耐药，增加化疗效果[29]。自拟益气活血化瘀方(党参20 g，黄芪30 g，白术10 g，茯苓10 g，当归10 g，生地黄10 g，丹参15 g，桃仁10 g，红花10 g，赤芍10 g，女贞子15 g，枸杞子15 g，陈皮10 g，甘草6 g)联合化疗可显著提高晚期乳腺癌化疗疗效，延缓疾病发展，改善患者生存质量，减轻化疗不良反应，提高自身免疫力[30]。

2.6 减少癌性疼痛

中重度疼痛是癌症晚期患者的常见症状，临床上常用强效镇痛药缓解患者疼痛症状，然而镇痛药多有抑制中枢及诱导恶心呕吐等不良反应。临床研究发现，活血化瘀中医药联合止痛药不仅能有效减轻疼痛，还能进一步降低疼痛发作次数和程度，改善血瘀证并减少不良反应，从而提高患者生存质量，为中医药改善癌性疼痛提供了新思路[31]。

2.7 减少乳腺癌术后并发症

瘀血是导致乳腺癌术后相关并发症的根本原因，活血化瘀为治疗大法。复方丹参注射液滴注能够改善乳腺癌患者术后血液循环微环境，增进手术部位营养物质交换，减少局部水肿、加快恢复速度，降低术区皮瓣坏死发生率[32]。此外，活血化瘀法辅助化疗还可有效改善乳腺癌患者血液粘稠度，减少子宫内膜增生，降低其继发子宫内膜癌的风险[33]。

3 结语

综上所述，活血化瘀法能够抑制乳腺癌细胞增殖、侵袭、转移，促进癌细胞凋亡，缓解肿瘤患者血液高凝状态、改善血流变指标，增强机体免疫功能，且在逆转肿瘤耐药、增效减毒，减轻癌性疼痛，降低乳癌术后并发症发生率等方面具有明显优势。活血化瘀法能够通过多成分、多靶点、多通路发挥抗乳腺癌作用，然而活血化瘀法在一定程度上有加剧出血倾向、减弱患者自身免疫力等风险[34]。因此使用该法要辩证施用、因人制宜，攻补兼施，严禁用药过猛，警惕肿瘤恶性程度加深。