Exendin-4在糖尿病视网膜病变中的多重保护作用

陈丽华 马 聪

(1. 三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 眼视光学科， 湖北 宜昌 443003; 2. 三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院] 心血管内科， 湖北 宜昌 443003)

近30年来，糖尿病的患病率逐年增加，已成为最流行的非传染性疾病之一。据国际糖尿病联合会预测，到2040年糖尿病患者的数量将达到6.42亿[1]。这种慢性代谢性疾病可引起一系列严重的并发症，其中糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是糖尿病眼部并发症中最为严重的病变，其易致盲性极大地威胁着糖尿病患者的身体健康和生活质量。DR晚期主要表现为视网膜周围血管微动脉瘤形成、黄斑囊样水肿以及由此导致的玻璃体积血和牵拉性视网膜脱离[2]。既往研究表明，DR的发病机制主要是长期高血糖状态造成微循环障碍所致，而传统降糖药物不具有降糖外的微循环改善作用[3]。因此，如何逆转糖尿病微循环障碍，降低患者发病率和致盲率，具有重要临床意义。研究表明，Exendin-4在DR的发生、发展过程中表现出明显的抗氧化应激、减少细胞凋亡及改善微循环障碍的作用[4-5]。本文就Exendin-4的来源和功能以及在DR中的作用及机制作一综述。

1 Exendin-4

胰高血糖素样肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一种由肠道L细胞分泌的多功能激素，通过刺激胰岛素分泌，抑制胃排空及减少食欲等方式降低血糖。研究发现，除降糖作用外，此类激素还能通过作用于GLP-1受体改善微循环，包括维持血管内皮的完整性、阻止视网膜血管渗漏以及抑制炎症和氧化应激反应等[6]。然而，由于其易被二肽基肽酶4(dipeptidyl peptidse 4，DPP-4)所降解而具有较短的半衰期，因此在临床中的使用受到限制。为了提高其临床疗效，研究者们从美国西南部大毒蜥蜴的唾液中找到一种含有39个氨基酸的GLP-1类似物——Exendin-4，这是一种人工合成的GLP-1受体激动剂，可通过结合GLP-1受体，产生与GLP-1相似的功能，并且因其N端不易被DPP-4分解而具有较长的半衰期[7-8]。此外有研究表明，Exendin-4在改善糖尿病DR的同时，能通过葡萄糖依赖性的方式促进胰岛素的释放以使低血糖发生的风险最小化[9]，因此被广泛地用于各类糖尿病相关疾病的研究。

2 Exendin-4在糖尿病视网膜病变中的药理作用

2.1 抗炎反应

研究表明，高血糖状态是导致DR产生活性氧、晚期糖基化终末产物(advanced glycation end products, AGEs)、炎症因子和血管生长因子的主要原因，这些物质将会导致视网膜色素上皮功能障碍以及视网膜血屏障通透性增加，从而进一步改变视网膜血屏障的功能，导致视网膜神经退行性变[10-14]。而Exendin-4作为一种有效的抗炎物质，可以抑制如肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)和白介素1(interleukin-1，IL-1)等多种炎症因子的释放，并通过抑制基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的表达以减少细胞外基质的重构，从而延缓视网膜上皮细胞的退行性变以及玻璃体视网膜粘黏过程[15]。Dorecka等[6]研究发现，人视网膜色素上皮细胞(human retinal pigment epithelial cells，hRPE)在TNF-α等炎症因子刺激下会产生大量的MMP，此类蛋白酶会导致色素上皮衍生因子(pigment epithelium derived factors，PEDF)大量被降解，从而促进视网膜血管内皮的增殖和降低视网膜细胞的存活；而Exendin-4能有效地抑制这一过程，并显著降低ROS的产生，证实了Exendin-4具备有效的抗炎作用。同时有研究表明，Exendin-4不仅能有效缓解因高血糖状态诱发的中动脉内皮炎性损伤，还能降低患病大鼠的死亡率[16]，进一步验证了Exendin-4的抗炎作用。

2.2 抗凋亡作用

Exendin-4在多种体内外实验中也被证实是一种有效的抗凋亡药物。Yu等[17]在使用Exendin-4处理高糖培养的大鼠心肌细胞时发现，caspase-3、Bax等凋亡蛋白水平明显降低，而凋亡抑制蛋白Bcl-2表达显著增多，并且证实Exendin-4是通过抑制mTOR及ULK1的磷酸化活化以增强自噬，从而产生抗凋亡作用。Hernndez等[18]在对糖尿病患者和链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠进行研究时发现，Exendin-4通过抑制Fas/FasL死亡受体途径，拮抗高糖诱导的视网膜细胞凋亡；并且还发现，Exendin-4不仅能保护神经元细胞免受中枢神经退行性变诱导剂谷氨酸所诱导的细胞凋亡，而且能够保护神经元细胞免受AGEs诱导的细胞损伤。这意味着在高血糖状态通过细胞凋亡途径诱导相关细胞损伤时，Exendin-4不仅能以葡萄糖依赖性的方式降低血糖，还可以通过抑制凋亡的方式减少高血糖对细胞的毒害作用，进一步延缓或改善视网膜细胞的退行性变。

2.3 抗退行性变和微血管损伤作用

视网膜血屏障(retinal blood barrier，BRB)在维持视网膜细胞的功能和稳态方面起着重要作用。DR导致患者视力下降的主要原因是高血糖状态激活了内皮细胞和视网膜细胞的几种代谢途径，如内皮细胞的激活导致细胞间粘附分子1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)及血管细胞粘附分子1(vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1)等细胞因子表达改变，影响BRB的功能从而导致视网膜血管渗漏及视网膜神经退行性变[19-20]。同时，此类细胞因子会被TNF-α及IL-6等炎症因子所诱导，形成级联反应继而加重视网膜细胞损害[21-22]。Dorecka等[6]证实，Exendin-4可通过抑制AGEs和下调TNF-α诱导的ICAM-1表达，显著改善高糖环境引起的视网膜微血管及内皮细胞功能障碍。由此可见，基于微循环的治疗策略不仅可以有效地预防和阻止视网膜功能损害及退行性变，而且可以有效地防止DR早期微血管内皮功能异常的发生和发展，有效降低DR的致盲率，提高患者的生活质量。

3 总结和展望

目前的临床研究已经证实，Exendin-4及其类似物不仅具有与常规降糖药物相似的安全降糖效应，还具有改善高糖诱发的氧化应激和细胞凋亡等功效。然而Exendin-4用于DR的临床治疗目前仍处于研究阶段，其使用剂量、用药方式的选择以及被试人群与实验动物的差异性等仍有待进一步说明。同时，进一步阐明Exendin-4在DR中的具体作用及相关机制，对其临床转化应用尤为重要。Exendin-4是否能通过其他方式对DR的发生发展起到改善作用？是否能通过调节能量代谢以影响相关因子的表达进而对DR产生影响？最近的研究发现，Exendin-4可通过参与调节线粒体功能介导其在糖尿病心肌病中的保护作用[23]，但这种调节方式是否同样适用于DR仍有待进一步研究。