肥胖与早期乳腺癌预后和辅助治疗疗效的研究进展

朱思毅 综述 陈小松，沈坤炜 审校

（上海交通大学医学院附属瑞金医院外科 乳腺疾病诊治中心，上海 200025）

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，肥胖为乳腺癌发病的重要危险因素[1]。据研究，体质量指数（body mass index，BMI）每增加5个单位，绝经后女性的乳腺癌发病风险增加约 12%[1]。 此外，随着女性超重（25 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2）和肥胖（BMI≥30 kg/m2）的比例不断升高，越来越多的研究开始关注BMI对乳腺癌预后、治疗反应的影响[2-8]。因此，本文结合相关研究，对肥胖与早期乳腺癌预后和辅助治疗疗效的关系作一综述。

肥胖与乳腺癌的临床病理特征

有研究比较不同BMI乳腺癌病人的临床病理特征，结果显示，BMI值较高的病人诊断年龄较大[2,8-9]，绝经后的比例较高[3,8]，合并高血压[9]、糖尿病[4,9]和心脏病[9]等并发症的比例较高。更重要的是，BMI值较高的病人往往具有更差的临床病理特点，如肿瘤直径较大[2-3,5-6]，淋巴结侵犯较多[3,5-7,9-10]，组织学分级较高[4-5]，增殖指数较高[11]，分子标志物的表达趋于侵袭性更强的雌激素受体（estrogen receptor,ER）阴性或三阴性[5-6,9,12]。Kwan等[13]对LACE和 Pathways研究入组病人1 691例早期乳腺癌标本行PAM50检测。结果显示，与BMI正常的病人相比，高度肥胖（BMI≥35 kg/m2）的病人中基底细胞型（18.9%比 8.0%）和 Luminal B型(26.6%比 17.8%)的比例较高，Luminal A型的比例较低（36.3%比59.9%）。此外，相比于BMI正常的病人，高度肥胖的病人增殖基因表达水平较高，而ER编码基因的表达水平则较低。Copson等[5]发现，与BMI低和正常的病人相比，肥胖病人中ER阴性（0.1%比31.7%,P＜0.000 1） 和三阴性 （25.0%比 18.3%,P=0.001）的比例较高，HER2阳性的比例在各BMI组间相似，提示肥胖乳腺癌病人的肿瘤特征常与较差预后相关。

肥胖与早期乳腺癌病人预后的关系

多项研究评估BMI在早期乳腺癌病人中的预后价值[14-16]。2003年，美国的一项前瞻性研究发现，超重 （25 kg/m2≤BMI＜30 kg/m2）、Ⅰ度肥胖（30 kg/m2≤BMI＜35 kg/m2）、Ⅱ度肥胖（35 kg/m2≤BMI＜40 kg/m2）、Ⅲ度肥胖（BMI≥40 kg/m2）较BMI正常的病人乳腺癌死亡风险逐级增加，相对危险度（relative risk,RR）分别为 1.34、1.63、1.70 和 2.12[15]。 此外，2014年一项基于82项研究、213 075例早期乳腺癌病人的荟萃分析显示，与BMI正常的病人相比，超重和肥胖的病人全因死亡和乳腺癌相关死亡风险均更高，且肥胖与不良临床结局的关系跟月经状态无关[16]。

一、肥胖与激素受体阳性早期乳腺癌的预后

乳腺癌具有高度异质性，不同分子分型乳腺癌的治疗反应和预后不尽相同，而肥胖与早期乳腺癌病人预后的关系也跟分子分型相关[8,17]。在激素受体（hormone receptor,HR）阳性早期乳腺癌中，肥胖病人的复发及死亡风险显著增加[18]。2014年，英国一项研究纳入2 956例年轻乳腺癌病人，其中97.6%无远处转移，发现在ER阳性乳腺癌病人中，肥胖病人相对BMI偏低/正常的病人全因死亡和远处复发风险分别升高47%和39%；而在ER阴性乳腺癌病人中，肥胖与总生存（overall survival,OS）、无远处复发间期 （distant disease-free interval,DDFI）无关[5]；与 E3189 和 E5188[8]、BRENDA 等研究[19]的结果相似。在HR阳性早期乳腺癌中，根据HER2状态进一步分子分型，发现肥胖与预后的关系主要体现在HR阳性/HER2阴性的Luminal型乳腺癌亚组中[8,17]。韩国一项研究纳入41 021例早期乳腺癌病人，结果显示，Luminal型肥胖病人较BMI正常病人的全因死亡和乳腺癌特异性死亡风险均显著升高，而在三阴性乳腺癌 （triple-negative breast cancer,TNBC）和HER2阳性亚型中未观察到肥胖与预后相关[17]。根据PAM50进一步分子分型，Cespedes Feliciano等[20]发现对Luminal A型早期乳腺癌，Ⅱ和Ⅲ度肥胖病人较BMI正常病人的乳腺癌死亡风险和复发风险显著增加，而其他亚型中未观察到肥胖与预后的关系。同样，Ligibel等[21]发现淋巴结阳性的早期乳腺癌病人BMI每增加5 kg/m2，Luminal A型乳腺癌复发风险增加23%，而其他亚型复发风险无显著变化，提示肥胖与早期乳腺癌不良预后的关系主要体现在HR阳性/HER2阴性的Luminal型乳腺癌中。

二、肥胖与HR阴性早期乳腺癌的预后

大多数研究报道肥胖与绝经前ER阴性、TNBC的发生风险呈正相关[22]，但肥胖是否影响ER阴性、TNBC的预后尚无定论。较多研究提示在早期TNBC中，肥胖病人与非肥胖病人的预后差异无统计学意义[4,23]。也有部分研究提示，肥胖与早期TNBC病人的预后显著相关[24-25]。如SUCCESS A研究入组3 754例早期乳腺癌病人。结果显示，在TNBC亚组中，Ⅲ度肥胖与BMI偏低/正常的病人相比，疾病复发和死亡的风险比分别为3.02和3.85[6]。这些研究多为回顾性研究、入组标准不尽相同，对于肥胖的定义、术后辅助化疗方案以及样本量大小也不一致。因此，需进一步开展荟萃分析或前瞻性研究，评估肥胖与早期TNBC预后的关系[22]。

三、肥胖与HER2阳性早期乳腺癌的预后

20%～25%乳腺癌病人存在HER2基因扩增或蛋白质过表达[26]。HER2靶向药物曲妥珠单抗在乳腺癌的治疗中有重要作用。曲妥珠单抗治疗乳腺癌之前，Mazzarella等[27]开展的一项单中心研究纳入1 250例HER2阳性早期乳腺癌病人，发现肥胖与预后的关系跟ER状态相关。在ER阴性/HER2阳性亚组中，与BMI低/正常的病人相比，肥胖病人的死亡和远处转移风险更高。在ER阳性/HER2阳性亚组中，则未观察到肥胖与预后的关系。在接受抗HER2靶向治疗的早期乳腺癌病人中，肥胖对病人生存的影响仍有争议。Cantini等[28]入组234例早期HER2阳性病人，均完成辅助化疗和1年曲妥珠单抗治疗，发现BMI与HER2阳性早期乳腺癌病人预后无关。将HR与BMI进行交互作用分析发现，HR阴性且BMI≥25 kg/m2的病人，其远处复发风险显著增加。NCCTG N9831试验对于腋窝淋巴结阳性或腋窝淋巴结阴性但伴有高危因素的HER2阳性早期乳腺癌病人，比较术后化疗联合曲妥珠单抗治疗与术后单纯化疗的疗效，合并所有治疗组后，BMI正常、超重、肥胖病人的5年无病生存率分别为82.5%、78.6%和78.5%，超重与肥胖病人复发风险较高[3]。ALTTO研究探索了拉帕替尼和（或）曲妥珠单抗辅助治疗HER2阳性早期乳腺癌病人的最优方案。合并所有治疗组后，肥胖病人与BMI正常的病人相比，无远处转移生存率（distant disease-free survival,DDFS）和 OS 更低[DDFS:HR 1.25（1.04～1.50）;OS:HR 1.27（1.01～1.60）]，无病生存率（disease-free survival，DFS）差异无统计学意义 [HR 1.14（0.97～1.32）]。但在不同抗HER2靶向治疗组中，肥胖病人与BMI正常的病人DDFS、OS和DFS差异无统计学意义[29]。不同的是，在NSABP B-31研究中，无论HER2阳性早期乳腺癌病人是否接受曲妥珠单抗靶向治疗，超重或肥胖病人与BMI正常的病人预后差异均无统计学意义[30]。同样，HERA研究中接受曲妥珠单抗辅助靶向治疗的HER2阳性早期乳腺癌病人，肥胖与预后不存在显著相关性[31]。提示在抗HER2靶向治疗模式下，需进一步探讨肥胖与HER2阳性早期乳腺癌预后的关系[32]。

肥胖与乳腺癌辅助治疗疗效的关系

乳腺癌综合治疗模式下，系统性治疗对于肥胖病人的疗效将主要影响预后。目前未见肥胖与早期乳腺癌(新)辅助化疗或靶向治疗疗效相关临床研究的报道，因此本文通过阐述肥胖对不同辅助化疗早期乳腺癌病人预后的影响，揭示肥胖病人对化疗药物的治疗反应。肥胖与早期乳腺癌辅助内分泌治疗疗效相关的研究已取得一定成果，本节将阐述不同内分泌药物的疗效受到肥胖的影响。

一、肥胖与乳腺癌辅助化疗疗效的关系

研究表明肥胖病人经历细胞毒性化疗药物减量的比例更高，且化疗减量对其预后不利[33]，但不能完全解释肥胖病人的预后。已有证据表明，早期乳腺癌中接受辅助化疗的肥胖病人即使全剂量用药，其预后仍不及BMI正常的病人[21]，提示肥胖病人对化疗药物的治疗反应较差，也与不良预后有关。

IBCSG Ⅰ-Ⅶ研究根据早期乳腺癌术后辅助治疗方案的亚组分析显示，仅接受环磷酰胺+5-氟尿嘧啶+甲氨蝶呤方案化疗而未行内分泌治疗的亚组中，肥胖病人较BMI正常的病人复发和死亡风险分别增加 23%[HR 1.23（1.08～1.39），P＜0.01]和 24%[HR 1.24（1.08～1.43）,P＜0.01][34]。 BIG 02-98 旨在评估蒽环联合紫杉类药物辅助化疗对淋巴结阳性早期乳腺癌病人的疗效。结果显示，在整组人群中，肥胖是DFS和OS的独立影响因素[35]。在多西他赛组中，肥胖病人较BMI正常的病人疾病复发和死亡风险分别增加32% [HR 1.32（1.08～1.62）]和 63%[HR 1.63（1.27～2.09）]。 在非多西他赛组中，不同BMI水平的病人DFS和OS相似[2]。以上结果可能与多西他赛的亲脂性相关，亲脂性药物的表观分布容积随BMI升高而增大，使药物疗效降低[36]。更早期的SUCCESS A研究[6]和CALGB 9741研究[21]中，高风险早期乳腺癌的辅助化疗方案分别包含多西他赛和紫杉醇。结果显示，BMI较高的病人预后较差。因此，有必要对紫杉类辅助化疗在肥胖病人中的疗效开展进一步研究。

二、肥胖与乳腺癌辅助内分泌治疗疗效的关系

绝经后乳腺癌病人体内芳香化酶主要来源于脂肪组织，芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitor,AI）可阻断脂肪组织中雄激素向雌激素的转化，从而减少雌激素对肿瘤细胞的激活。肥胖提高绝经后妇女体内芳香化酶的活性，从而提高血清雌激素水平。因此，统一固定剂量的AI可能不足以抑制肥胖病人的雌激素水平，进而影响早期乳腺癌肥胖病人辅助内分泌治疗的疗效。已有临床研究探讨肥胖对绝经前和绝经后早期乳腺癌病人辅助内分泌治疗疗效的影响。

ATAC和ABCSG 12两项研究分别在绝经后和绝经前HR阳性早期乳腺癌病人中，特别针对阿那曲唑辅助内分泌治疗组进行分析，报道阿那曲唑治疗病人的预后和疗效在不同BMI水平上的差异。在他莫昔芬治疗组中，不同BMI水平的病人预后相似，但在阿那曲唑治疗组中，肥胖病人的预后不及BMI较低的病人[37-38]。疗效获益方面，ATAC研究中，对于BMI较低（＜25 kg/m2）的绝经后病人，与他莫昔芬相比，接受阿那曲唑治疗的病人复发和远处复发风险显著降低；对于BMI较高 （＞28 kg/m2）的病人则差异无统计学意义[38]。ABCSG 12研究中，对绝经前超重和肥胖的病人，与他莫昔芬相比，接受阿那曲唑治疗的病人疾病复发 [DFS:HR 1.49（0.93～2.38）,P=0.088]和死亡风险[OS:HR 3.03（1.35～6.82）,P=0.004]相对增加，而BMI正常的病人则差异无统计学意义[37]。

目前除阿那曲唑对HR阳性早期乳腺癌的辅助治疗疗效与肥胖相关的报道，尚无证据表明肥胖会影响其他AI类药物的疗效。BIG 1-98研究比较来曲唑与他莫昔芬作为绝经后HR阳性早期乳腺癌辅助治疗的疗效，显示对不同BMI水平的病人，来曲唑在所有研究终点均优于他莫昔芬[9]。TEAM研究在绝经后HR阳性早期乳腺癌中，比较单药依西美坦方案5年与他莫昔芬序贯依西美坦共5年方案的辅助内分泌治疗疗效，同样未发现肥胖降低依西美坦辅助治疗疗效[39]。可以推断，肥胖对AI辅助内分泌治疗疗效的影响可能因AI药物而异。然而Sendur等[40]开展的一项单中心研究根据BMI水平比较来曲唑和阿那曲唑在绝经后HR阳性早期乳腺癌中的疗效，表明超重/肥胖病人接受来曲唑和阿那曲唑辅助内分泌治疗的DFS和OS差异无统计学意义。因此，肥胖对具体AI药物疗效的影响还需进一步验证。

总结和展望

肥胖对早期乳腺癌预后的预测价值已得到大量研究证实。在HR阳性早期乳腺癌，尤其是HR阳性/HER2阴性亚型中，肥胖对预后不利的证据较充分，但其他亚型早期乳腺癌中，肥胖与预后的关系尚存争议。基于乳腺癌基因表达进行分子分型，肥胖与预后的相关性仅存在于Luminal A型早期乳腺癌中。虽已有观察性研究表明，通过运动减重可改善乳腺癌病人的预后[22]，但还需前瞻性研究进一步明确减重对不同分子分型早期乳腺癌结局的影响，实现乳腺癌的个体化治疗。

肥胖可能会降低脂溶性化疗药物的疗效，需进行更多的回顾性研究证明不同BMI水平的病人对紫杉类药物的治疗反应。肥胖对早期乳腺癌AI疗效的影响尚待进一步探索，需特别关注肥胖病人接受不同AI药物疗效的差异。