术后预防性TACE联合索拉非尼治疗肝细胞癌伴门静脉癌栓的临床观察

韩晓亮

河南省安阳市第五人民医院消化内科 455000

肝细胞癌(HCC)属于起源于肝细胞的恶性肿瘤，死亡率极高，是肝硬化患者最主要死亡原因，门静脉癌栓(PVTT)属于原发性肝癌的并发症，对肝癌预后具有重要影响。目前临床对于延长HCC合并PVTT患者生存时间多采用经皮导管动脉化疗栓塞术(TACE)，能够有效改善患者生存质量。索拉非尼属于抗肿瘤靶向药，能与血管内皮生长因子(VEGF)受体靶向结合，其治疗效果和安全性得到了较多研究学者的认可[1]，且认为其与TACE连用对治疗HCC具有意想不到的临床效果。因此本文旨在观察术后预防性TACE联合索拉非尼治疗HCC合并PVTT患者的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年3月—2017年7月于我院确诊为HCC伴PVTT患者64例，将其按照随机数字表法分组为A组(n=32)与B组(n=32)。A组男24例，女8例；年龄38～62岁，平均年龄(48.33±5.62)岁；肝功能Child-Pugh分级标准分为[2]：A级21例，B级11例；门静脉PVTT分型[3]：A型3例，B型27例，C型2例；肿瘤协作组(ECOG)评分[4]：0分20例，1～2分12例；原发灶淋巴结远处转移肿瘤(TNM)分期[5]：Ⅱ期21例，Ⅲ期11例；单发肿瘤6例，多发肿瘤26例。B组男23例，女9例；年龄37～64岁，平均年龄(49.56±5.78)岁；肝功能Child-Pugh分级：A级20例，B级12例；门静脉PVTT分型：A型4例，B型26例，C型2例；ECOG评分：0分21例，1～2分11例；TNM分期：Ⅱ期19例，Ⅲ期13例；单发肿瘤5例，多发肿瘤27例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。入组标准：(1)相关标准诊断为HCC合并PVTT[6]；(2)肝功能分级为A、B级，手术危险度小；(3)对本次造影剂及化疗药物无过敏史；(4)患者预计生存期>2个治疗周期。排除标准：(1)有肝移植或射频消融术治疗史；(2)有索拉菲尼及全身化疗治疗史；(3)伴有其他原发肿瘤；(4)有胆管入侵及远处转移迹象。两组患者及其家属均同意本次研究，并签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者均接受基础手术治疗，对患者肝脏肿瘤进行切除。术后B组患者应用预防性TACE：腹肠系膜上动脉与肝固有动脉造影确认肝内有无肿瘤染色，若存在，需剔除。化疗药物采用奥利沙铂[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字J20150027，50mg]50～100mg+吡柔比星(深圳万乐药业有限公司，国药准字H10930105，10mg)30～50mg，加碘油与GF颗粒进行栓塞，再借助超滑导丝在大可能将导管尖端插入肿瘤供血动脉，通过造影了解肝动脉阻断情况，若基本成功选择拔管，不出血后进行局部加压包扎。A组患者在B组基础上联用索拉菲尼[Bayer Pharma AG(德国)拜耳医药，注册证号H20160201，200mg]治疗，在患者行TACE 1周后口服，2次/d，200mg/次，21d为1个周期，服药期间若出现药物不良反应，适当调整用量。A组患者1个治疗周期为1次TACE和21d索拉菲尼治疗，B组患者1个治疗周期为1次TACE治疗。

1.3 观察指标 两组患者治疗前及治疗2个周期后缺氧诱导因子(HIF-1)与血管内皮生长因子(VEGF)水平检测：抽取患者血浆2ml离心后保留血清，采用电化学发光法和配套试剂盒检测患者血清缺氧诱导因子(HIF-1)与血管内皮生长因子(VEGF)水平；记录两组患者术后并发症(消化道出血、细菌性腹膜炎、肝损伤等)及药物不良反应(胃肠道反应、乏力、皮疹等)发生情况；治疗结束后随访2年，统计两组患者复发率与死亡率。

1.4 评价标准 治疗2个周期后采用改良实体瘤疗效评价标准(mRECIST)评估疗效[7]。患者动脉期增强区域彻底消失，肿瘤细胞坏死程度完全为完全缓解(CR)，动脉期增强区至少缩小30%以上为部分缓解(PR)，增强区域增加20%以上或发现新病灶为疾病进展(PD)，增强区变化在PR与PD之间为病情稳定(SD)。疾病控制率(DCR)=(CR+SD+PR)例数/总例数×100%。

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 治疗2个周期后，A组DCR显著高于B组(P<0.05)，详见表1。

表1 两组治疗效果比较[n(%)]

2.2 两组HIF-1与VEGF水平比较 与治疗前相比，治疗2个周期后A组HIF-1、VEGF水平显著降低(P<0.05)，B组HIF-1、VEGF水平显著升高(P<0.05)，且A组HIF-1、VEGF水平显著低于B组(P<0.05)，详见表2。

表2 两组治疗前后HIF-1与VEGF水平变化比较

2.3 两组术后并发症及药物不良反应比较 两组术后并发症及药物不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

表3 两组术后并发症及药物不良反应比较[n(%)]

2.4 两组复发率与死亡率比较 术后随访2年，A组患者复发率为71.88%(23/32)，B组患者复发率为84.38%(27/32)，比较差异无统计学意义(χ2=1.463，P=0.226)；A组患者死亡率为68.75%(22/32)，显著低于B组的84.38%(27/32)，差异有统计学意义(χ2=5.442，P=0.020)。

3 讨论

HCC死亡率在恶性肿瘤中尤为突出，特别是晚期HCC患者，由于肿瘤迅速在肝内大面积转移扩散，往往已错过手术治疗的最佳时机，尤其是对合并PVTT患者，根本无法获得理想治疗结局。临床发现TACE是治疗合并PVTT患者疗效突出的非手术治疗方式，目前已被列为中晚期HCC治疗首选方案。

有研究发现术后预防性TACE能有效缓解门静脉堵塞，阻断肿瘤细胞供血[8]，对肿瘤细胞的坏死、凋亡具有重要作用，能够有效控制局部肿瘤进展，对于患者近期疗效显著，联合靶向药物索拉菲尼可明显抑制血管内皮生长因子受体，有效降低肿瘤转移复发率。本文结果发现，A组患者的疾病控制情况明显优于B组，说明以TACE为基础联合索拉非尼治疗HCC合并PVTT患者疗效较突出，索拉菲尼本身也被证实能有效改善患者生存期，TACE作为局部治疗手段可有效促进一定区域内肿瘤细胞凋亡，但其在阻断肿瘤细胞血供的同时，也会增加肿瘤血管再生形成侧支的风险，而联用索拉菲尼后有效抑制肿瘤血管再生，对控制肿瘤复发意义重大。

有研究发现肿瘤组织缺血状态下会刺激自身血管再生，呈现HIF-1和VEGF水平表达上调的趋势[9-12]，进而促进肿瘤周围微血管生长，导致治疗效果并不明理想，与本文结果一致。本文中，B组患者在接受TACE治疗后，体内HIF-1和VEGF水平明显升高，而联用VEGF受体抑制剂索拉菲尼后，直接降低VEGF表达水平抑制肿瘤血管的生长，且还能通过抑制HIF-1破坏肿瘤生长环境作用，改善局部缺氧环境，阻断促肿瘤血管再生的刺激因素。目前索拉菲尼表现出的种种优势已让其成为治疗HCC合并PVTT患者的热门药物，而本文结果发现，联用索拉菲尼治疗虽出现了几例胃肠道反应、皮疹等药物不良反应患者，但在调整剂量后均明显得到缓解，并无明显毒副作用及死亡病例，用药安全性也较好，且TACE本身对肝功能也具有一定的损伤，而联用索拉菲尼后能缓解TACE造成的局部缺氧损伤，有利于患者预后。本文结果显示，两组患者术后并发症发生率比较差异不明显，证明联用索拉菲尼的治疗方案安全可行。术后预防性TACE联合索拉菲尼有较好局部肿瘤控制效果，促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管再生，对患者预后可能有较理想效果。本文结果发现，A组患者复发率略低于B组，但比较差异不明显，而死亡率明显低于B组，说明术后预防性TACE联合索拉菲尼可有效延长患者生存期，推测术后预防性TACE联合索拉菲尼通过抑制肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖，有效提高抗肿瘤效果，对延长患者生存期起到明显积极作用。

综上所述，术后预防性TACE联合索拉菲尼治疗肝细胞癌伴门静脉癌栓效果优于单用TACE，可抑制肿瘤血管再生，有效提高患者生存率，对改善其预后有积极意义。