乳腺MRI图像纹理分析在乳腺癌中的研究进展

康子曼 杨聃琳 综述 孙建男 审校

目前，女性乳腺癌已超过肺癌成为最常见的癌症，严重影响全球女性健康[1]。纹理分析是影像组学特征数据提取的分支，通过特定的后处理软件，可以获取更多人眼无法识别的信息，并与肿瘤内部性质及肿瘤内外微环境建立一定的联系。由于生物医学图像分析领域的实质性进展，使更多的医生关注到影像组学的临床有效性。这种持续的关注促进了纹理分析技术的发展，运用磁共振成像(Magnetic resonance imaging，MRI)图像中所提取的纹理参数来诠释组织特征和病理特征，是纹理分析的基本研究方向。乳腺MRI被广泛用于观察高危患者、评估新辅助化疗(Neoadjuvant chemotherapy，NAC)治疗效果及复发情况，与乳腺钼靶或超声检查联合应用能够显著提高乳腺癌的识别效果。此外，乳腺MRI也是诊断疑似乳腺病变的既定技术。本文就乳腺MRI图像纹理分析在鉴别乳腺病灶良恶性、乳腺癌分子亚型和预测NAC疗效中的作用进行综述。

1 纹理分析的概念及可重复性研究

纹理分析旨在高通量提取感兴趣区(Region of interest，ROI)内的图像纹理信息。纹理分析是从图像采集开始，既可手动识别也可半自动或自动识别和分割。分割后的特定区域被重建为三维空间，然后转换为体素。研究者使用特定的软件从该区域中提取筛选出定量的特征参数，并用统计分析方法进行描述[2]。统计分析法是医学影像常用的方法，一阶统计主要根据ROI的像素灰度分布情况，通过计算每个灰度强度值的像素数的频率计数生成灰度直方图[3]。二阶统计主要利用灰度共生矩阵(Gray levelco-occurrence matrix，GLCM)描述ROI内相邻像素值，目前也是推动MRI纹理特征发展的主要技术。高阶统计利用相邻像素差分矩阵描述ROI内3个或更多像素分布的空间关系，反映中心体素和周围相邻体素之间的强度变化的差异和关系[4-5]。由于高阶参数更加复杂多样、包含更多图像结构和相位特征，限制其在临床普遍应用。

可重复性是纹理分析发展的关键步骤，软件的广泛异质性以及不同研究中使用的纹理分析特征的可变性等均是影响纹理分析可重复性的因素[6]。Yamashita等[7]纳入在两周内接受CT增强扫描的37例患者图像，通过计算一致性相关系数进行量化每名患者在相同扫描条件下不同的放射科医生、不同的扫描条件下相同的放射科医师和不同的扫描条件下不同的放射科医生的可重复性。最终结果表明可重复性更大程度上受扫描条件变化的影响，而纹理特征及其他影像学特征则具有可重复性。

2 鉴别乳腺肿瘤良恶性

乳腺MRI图像纹理分析在诊断良恶性病变中具有较高的准确性，并可辅助常规影像检查对疑似病灶进行诊断及评估其异质性，因而被应用于临床及更复杂的诊断。在纹理分析研究中常用的方法是动态增强磁共振成像(DCE-MRI)和扩散加权成像(Diffusion weighted imaging，DWI)。Holli等[8]利用DCE-MRI方法探索了纹理参数鉴别乳腺癌良恶性的效能。从乳腺病灶图像中提取的纹理特征，分类准确率为80%～100%。DCE-MRI的另一种方法是从早期增强时相、早期增强后和病灶-实质背景信号强化比值的参数模型中提取纹理参数[9]。从病灶-实质背景信号强化比值的参数模型中提取纹理特征获得的受试者工作特征(ROC)曲线下面积(Area under curve，AUC)为0.922，与早期增强后(AUC=0.906)相似，并且在统计学上高于早期增强时相模型(AUC=0.767)。因此，乳腺癌DCE-MRI纹理分析可以视为乳腺癌诊断的辅助工具。Parekh等[10]使用MRI图像纹理特征与定量的纹理特征值相关联来可视化和解释MRI图像，其目的是研究纹理参数和不同乳腺组织之间的相关性。熵，即图像纹理的不均匀性和熵的放射学特征，在区分良恶性肿瘤具有重要价值，说明了肿瘤和血管位置的异质性。Wang等[11]对70例患者的DWI图像进行纹理分析，研究发现能量(P=0.014)、对比度(P=0.019)、相关度(P=0.010)和熵(P=0.007)对良恶性病变的鉴别效果均具有统计学意义，其中熵和对比度越高，反映肿瘤组织成份越复杂，异质性越强；相关性和能量越低，表明病灶分化程度越低，侵袭性更强。基于不同的多参数MRI模式，Jiang等[12]结合了形态学、动力学特征和表观扩散系数值(ADC)，将肿块型乳腺病灶的良恶性鉴别准确率提高到90%。由此可见，纹理分析能够用于评估乳腺肿瘤的良恶性，具有较高的诊断准确性。

3 评价乳腺癌分子分型

乳腺MRI纹理分析在乳腺癌诊断中有广泛应用前景，在此基础上纹理分析被用来进一步判断乳腺分子亚型，其有助于判断不同亚型的疾病发展过程和临床结果，并为临床医生在治疗方法制定及预后上提供更多信息。目前，临床运用免疫组化方法将乳腺癌分为4种分子亚型[13]，分别为Luminal A型(ER/PR+，HER2-)、Luminal B型(ER/PR+，HER2+)、HER2过表达型(ER/PR-，HER2+)及三阴性型(ER/PR-，HER2-)乳腺癌。

乳腺癌具有高度异质性，不同分子亚型对周围侵袭性不同。Li等[14]研究证明基于MRI图像的熵(P=0.04)和分子亚型(P=0.02)可以预测浸润性乳腺癌的分子亚型。熵可以直接或间接地反映肿瘤内部的生长模式，一般来说熵值与ROI内纹理复杂程度呈正相关，熵值越高代表其纹理越复杂。Wang等[15]对51例乳腺癌患者DCE-MRI图像进行全肿瘤纹理分析，发现受体阳性型(HR+，Luminal A型和Luminal B型)乳腺癌的熵比受体阴性(HR-)型乳腺癌的熵更低；激素受体阴性(HR-)型乳腺癌细胞呈无序状态的散乱连接，细胞分化程度也较低，纹理也更复杂。有文献报道称除了熵值，偏度和峰度也是区分乳腺癌分子亚型的预测因子[16]。王卉等[17]研究发现峰度、偏度和熵可有效区分Luminal A型和Luminal B型乳腺癌患者，AUC分别为0.832、0.859和0.891(P<0.01)，其中Luminal A亚型乳腺癌的峰度低于Luminal B亚型。峰度则通常被认为是描述肿瘤不均质性的生物标志物[18]，其与治疗有效性呈负相关[19]。符合Luminal A型仅需要内分泌治疗，且预后较好，而Luminal B型通常需要进行化疗和内分泌治疗。在针对Luminal B型乳腺癌MRI纹理分析研究中，Holli-Helenius等[20]采用Madza软件提取基于灰度共生矩阵(GLCM)的纹理特征，结果显示和熵、和方差纹理参数在区分Luminal A和Luminal B亚型中差异有统计学意义，且Luminal B型内具有与表达肿瘤异质性相关性更强的参数。三阴性型乳腺癌相较于非三阴性型发生骨转移和脑转移的概率更大，具有局部复发早、全身转移快和整体预后差的特点。王春华等[21]回顾性分析提取全肿瘤药代动力学及增强图像的影像组学特征，建立了能够区分三阴性型与非三阴性型的预测模型，结果显示鉴别的准确度和AUC分别为84.7%和0.913。虽然以上研究表明基于乳腺MRI的纹理分析在预测乳腺癌分子亚型方面具有一定价值，但其直接生物学解释及机制还存在一定争议，需要进一步的探索。

随着研究的不断深入，研究者们发现通过对扩增乳腺癌瘤周基质区进行纹理分析的方法，能为判断乳腺癌不同分型提供更多参考信息。Wang等[22]基于肿瘤和周围实质DCE-MRI生成的药代动力学参数图中提取纹理特征用于识别三阴性乳腺癌，结果表明肿瘤及其周围实质的纹理特征可反映更具侵袭性的乳腺癌亚型，三阴性型与其他亚型鉴别时AUC达到0.782。Zhang等[23]回顾性分析了442例乳腺癌患者动态增强早期图像，将乳腺图像分割成由肿瘤和周围基质组成的区域，并分别提取放射组学特征，以预测浸润性乳腺癌的分子亚型。结果表明在激素受体阳性(HR+)与其他分型、三阴性乳腺癌与其他分型的分类任务中，肿瘤周围6 mm大小被定义为最佳区域，肿瘤周围8 mm被应用于HER2过表达型与其他分型的最佳区域。

4 评价乳腺癌NAC疗效

乳腺癌NAC是指对于未发现远处转移的初治乳腺癌患者，在局部治疗前进行的全身系统性化疗[13，24]。临床上将接受NAC后的靶向肿瘤消除率达到100%，称为病理完全缓解(pathological complete response，pCR)。大部分临床患者通过接受NAC治疗会得到生存获益，但仍有部分病人对NAC敏感性低，以及肿瘤异质性导致肿瘤耐药性增强，最终使得患者未能获得最大生存获益[25-26]。相比乳腺X线检查及超声检查，乳腺MRI纹理分析不仅能准确评估NAC后是否残留肿瘤及其范围，可避免根治性切除，亦可及时准确地预测或评估患者对NAC的反应，使临床医生能够选择治疗获益人群，尽快调整对化疗无效患者的治疗方案，提高pCR率[27]。因此，乳腺MRI纹理分析在临床上逐步成为评价乳腺癌NAC疗效及预测预后的重要检查方法。Parikh等[28]的回顾性研究纳入了36例接受NAC的患者，研究者发现熵的减少和均匀性的增加可以反映治疗前和治疗中肿瘤异质性的变化，用于预测pCR，结果显示AUC值为0.842，并且发现熵和均匀性的变化早于肿瘤大小的变化。曹崑等[29]将早期乳腺癌NAC治疗后患者的DCE-MRI图像进行GLCM提取，研究表明能量和熵值对pCR与非pCR的鉴别效果具有统计学意义，AUC为0.883和0.881。以上研究表明纹理分析特征参数可以区分使用化疗药后pCR与非pCR，预测患者对NAC的治疗效果。

在乳腺MRI图像纹理分析的基础上，结合组化特征、病理指标及生物学指标等进行NAC疗效的预测也得到了广泛的研究。姚纯等[30]回顾性收集128例行乳腺癌NAC治疗患者的DCE-MRI图像进行影像组学特征提取，建立单一影像组学模型以预测乳腺癌NAC不敏感性，AUC为0.825，准确度为78.1%。当纳入ER、PR组化指标后，其联合模型列线图预测的AUC、准确度分别提高了约3.8%、3.1%。Xiong等[31]对125例乳腺癌患者MRI进行影像组学提取，并与病理指标相结合，建立一种组合模型预测药物的不敏感性，AUC可达0.935。Pesapane等[32]使用聚类分析提取代表性的影像组学参数，并联合生物学指标建立预测模型，评估生物学和放射特征与NAC反应的相关性，AUC达0.830。

由于癌细胞的高度异质性和肿瘤微环境的动态可塑性，肿瘤和周围微环境密切相关，且大量研究表明瘤外基质同样决定治疗方式。在Braman等[33]研究中通过评价117例乳腺癌患者治疗前DCE-MRI上肿瘤周围区域以及肿瘤内区域的纹理参数预测NAC的pCR能力。结果证明肿瘤周围纹理参数有助于从治疗前成像中预测pCR。在随后的研究中，Braman等[34]再次证实了肿瘤周围纹理特征在诊断HER2阳性肿瘤和估计HER2靶向NAC疗效方面的价值。以上研究表明，通过分析肿瘤周围基质的纹理特征可以提供更多关于NAC疗效方面的价值。

5 小结与展望

MRI纹理分析在乳腺癌影像学中的应用是一个不断拓展的研究课题，针对不同的研究目的，未来可在多种模式下发挥作用。然而，在实际临床操作中仍有许多限制因素，例如MRI采集方案和图像重建技术的不同，都会影响到某些数据参数的可重复性；大多数已发表文献的样本量是有限的，且研究多限于单中心数据，缺乏多中心、大样本的数据对研究结果进行验证；纹理特征可以量化乳腺肿瘤瘤内及周围基质的异质性，但具体纹理特征值的直接生物学解释在很大程度上仍不确定，需要进一步探索特定纹理特征与潜在生物学之间的关系。随着MRI纹理分析的进一步发展完善，纹理分析将在乳腺癌精准治疗中发挥重大作用。