左金丸合半夏泻心汤治疗胆汁反流性胃炎疗效和安全性的Meta分析*

胡文盈，柳阳，陈毅恒，许二平

河南中医药大学，河南 郑州 450046

胆汁反流性胃炎（bile reflux gastritis，BRG）又称碱性反流性胃炎［1］，是指由于幽门括约肌功能障碍或幽门手术等原因导致十二指肠内容物（包括胆汁、胰液和肠液）反流刺激损伤胃黏膜，而引起胃黏膜炎症的一种疾病［2-3］。该病症见腹痛腹胀、反酸、呕吐、上腹部胀痛等，胃镜检查见黏膜充血、水肿、糜烂等特征［4］。由于胃肠道手术量增长及内镜诊疗水平提高，BRG发病率及检出率升高［5-6］，BRG在各年龄段患者胃镜检查总检出率高达11.3%［7］。西医常规治疗BRG主要以中和胃酸、保护胃黏膜、促进胃动力等对症治疗为主，但治疗周期较长，疗效欠佳，且易复发。

BRG属中医“呕胆”“痞证”“胃痛”等范畴。《灵枢·四时气》曰：“邪在胆，逆在胃，胆液泄则口苦，胃气逆，则呕苦［8］。”病位在胃，与肝、胆、脾关系密切［9］。左金丸出自朱丹溪《丹溪心法》［10］，功用清肝泻火、降逆止呕；半夏泻心汤出自张仲景《伤寒论》［11］，功用寒热平调、消痞散结［12］。两方合用，可疏肝利胆、降逆和胃，从而缓解上腹部胀痛不适、反酸、嗳气等症状。目前，针对左金丸合半夏泻心汤治疗BRG文献较多，但尚无文献进行系统分析评价。本研究收集相关临床随机对照试验（randomized controlled trial，RCT），对左金丸合半夏泻心汤治疗BRG的临床疗效和安全性进行系统评价，以期为中医药治疗BRG提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略本研究检索中国知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed、Cochrane Library、Embase。根据MESH主题词表，检索主题词：“胃炎（Gastritides）”“随机对照试验（Randomized Controlled Trial）”；检索自由词：“胆汁反流性胃炎（Bile reflux gastritis）”“左金丸（Zuo-Jin-Wan）”“半夏泻心汤（banxia xiexin decoction）”“碱性反流性胃炎（Alkaline Reflux Gastritis）”“随机对照”“RCT”。检索时间截止至2021年3月。

1.2 文献筛选

1.2.1 文献纳入标准（自拟）①公开发表的RCT，是否盲法均可；②患者明确诊断为BRG，临床症见胃痛胃胀、烧心、嗳气恶心、口苦呕吐等，胃镜检查结果为胆汁反流性胃炎［13］；③对照组干预措施为常规西医治疗，试验组干预措施为口服左金丸合半夏泻心汤；④主要结局指标：治疗有效率、消化道症状缓解情况、胆汁反流改善情况（胆汁反流持续时间、胆汁反流次数）、不良反应发生情况。

其中临床疗效评价标准［14］为：治愈：临床症状基本消失，胃镜示：无反流，胃黏膜炎症消失，食欲正常；显效：主要临床症状消失，胃镜示：无反流，胃黏膜基本正常，炎症明显减轻；有效：临床症状好转，胃镜示：胆汁反流减少，胃黏膜病变改善；无效：治疗前后症状无改善，胃镜复查无变化。

1.2.2 文献排除标准（自拟）未明确诊断为BRG的研究；非RCT研究；无法提取有效的结局指标；重复的研究；干预措施为非药物治疗的研究。

1.3 资料提取及偏倚风险评价依据Cochrane偏倚风险评估工具［15］和Jadad量表对纳入文献进行评价，所有纳入文献由两名研究人员分别独立完成，如遇分歧由另一位研究人员研究决定。

1.4 统计学方法采用RevMan5.3和STATA16进行Meta分析。计数资料二分类变量用相对危险度（RR）及95%可信区间（CI）表示，计量资料连续性变量采用均数差（MD）和95%CI表示。采用Cochrane Q和I2统计量进行异质性检验，P＞0.1且I2＜50%表示异质性低［16-17］，采用固定效应模型。反之，则用随机效应模型。通过拉贝图、星状图及敏感性分析探讨异质性来源［18］。通过观察倒漏斗图进行偏倚检验［19-20］。

2 结果

2.1 文献筛选结果其获得文献29篇，包括中国知网4篇，万方11篇，维普8篇，SinoMed 5篇，Cochrane Library 1篇，其他数据库未检索到结果。将检索结果全部导入Note Express V3.3.0文献管理软件，设置95%精度进行机器查重和手工查重，剔除重复文献16篇，获得文献13篇，排除系统评价、研究内容不吻合、实验设计不严谨及结局指标不一致5篇，最终纳入8篇文献［21-28］。

2.2 纳入文献的基本特征共纳入受试者643例，试验组322例，对照组321例，男性占比54.6%，女性占比45.4%。试验组（观察组）为左金丸合半夏泻心汤治疗，对照组为BRG常规西药治疗，疗程8～16周。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入文献的方法学评估对纳入文献的质量方法学评估显示，有1篇［25］文献不存在高偏倚风险，质量较高。由于中药治疗与常规西药治疗BRG药物不同，费用不一致，盲法实际操作困难，其余7篇均未报告随机隐藏或盲法实施情况，为不确定偏倚风险。1篇［23］文献采用单双号顺序分组，随机分配方法错误。8篇［21-28］文献均无脱落、数据结构完整且未见选择性报告，在图中达标为“+”、未达标为“-”，见图1。文献方法学质量评估各项占比见图2，Jadad量表评分见表2。

表2 改良Jadad量表评分 （分）

图1 本研究文献方法学质量评估示意图

图2 本研究文献方法学质量评估各项占比图

图3 左金丸合半夏泻心汤对有效率的影响森林图

2.4.2 消化道症状缓解情况

2.4.2.1 胃脘痛6篇文献［21，22，24，26-28］报告了两组患者治疗后胃脘痛症状缓解情况，异质性检验：I2＝37.6%，P＝0.156，异质性较小，选择固定效应模型分析，显示：RR＝1.354，95% CI（1.228，1.494），Z＝6.08，P＜0.001，说明左金丸合半夏泻心汤在缓解BRG患者胃脘痛方面有明显优势，见图4。

图4 左金丸合半夏泻心汤对胃脘痛的缓解作用森林图

2.4.2.2 饱胀6篇文献［21，22，24，26-28］报告了两组治疗后饱胀症状缓解情况，异质性检验：I2＝71.2%，P＝0.004，异质性显著，进一步考察拉贝图和星状图（图5、图6），提示有一篇文献存在异质性的可能性较强。因此，进行异质性的查找。对6篇［21，22，24，26-28］文献进行敏感性分析（图7），发现李清晖［22］对异质性影响较大，除去该文献后再次进行异质性检验，结果显示余下5篇文献［21，22，24，26-28］不存在异质性（I2＝0.0%，P＝0.4.19＞0.1）。故排除文献［22］后，选择固定效应模型分析，显示：RR＝1.644，95%CI（1.418，1.906），Z＝6.58，P＜0.001，说明左金丸合半夏泻心汤可有效缓解BRG患者饱胀症状，见图8。

图5 左金丸合半夏泻心汤对饱胀的缓解作用拉贝图

图6 左金丸合半夏泻心汤对饱胀的缓解作用星状图

图7 左金丸合半夏泻心汤对饱胀的缓解作用敏感性分析

图8 排除异质性后左金丸合半夏泻心汤对饱胀的缓解作用森林图

2.4.2.3 反酸嗳气6项研究［21-22，24，26-28］报告了反酸嗳气症状缓解情况，异质性检验：I2＝16.7%，P＝0.306，异质性小，选择固定效应模型进行Meta分析，显示：RR＝1.565，95%CI（1.393，1.758），Z＝7.54，P＜0.001，说明左金丸合半夏泻心汤可有效缓解BRG患者反酸嗳气症状，见图9。

图9 左金丸合半夏泻心汤对反酸嗳气缓解作用森林图

2.4.3 胆汁反流改善情况

2.4.3.1 胆汁反流持续时间6篇文献［21-22，24，26-28］报告了治疗前后24 h胆汁反流总时间的情况，经异质性检验：I2＝0.0%＜50%，P＝0.785＞0.1，异质性小，选择固定效应模型进行Meta分析，显示：MD＝-5.632，95%CI（-6.100，-5.164），Z＝23.59，P＜0.001，说明左金丸合半夏泻心汤可有效减少患者24 h胆汁反流持续时间，见图10。

图10 治疗后24 h胆汁反流持续时间森林图

2.4.3.2 胆汁反流次数6篇文献［21-22，24，26-28］报告了治疗前后24 h胆汁反流次数的情况，经异质性检验：I2＝27.7%＜50%，P＝0.227＞0.1，异质性小，选择固定效应模型进行Meta分析，显示：MD＝-12.551，95%CI（-13.645，-11.457），Z＝22.48，P＜0.001，说明左金丸合半夏泻心汤可有效减少患者24 h胆汁反流次数，见图11。

图11 治疗后24 h胆汁反流次数森林图

2.5 不良反应发生率3篇文献［22-23，25］报告了治疗后不良反应发生情况，包括头晕、腹痛、呕吐及皮疹等。合并各文献中不良反应发生例数，进行二分类变量数据Meta分析，异质性检验：I2＝0.0%＜50%，P＝0.900＞0.1，异质性小，选择固定效应模型分析，显示：RR＝0.167，95%CI（0.067，0.416），Z＝3.84，P＜0.001，结果显示左金丸合半夏泻心汤较常规西药治疗BRG的不良反应发生率更低，见图12。

图12 不良反应发生率森林图

2.6 偏倚检验通过漏斗图检验纳入8篇［21-28］文献是否存在发表偏倚，漏斗图对称显示不存在发表偏倚。本次研究的漏斗图见图13。

图13 偏倚检验倒漏斗图

3 讨论

BRG是一种特殊类型的慢性胃炎，是由于十二指肠内容物反流损伤胃黏膜，而出现腹痛腹胀、反酸、呕吐、上腹部胀痛等消化道症状。有研究表明，胆汁反流是胃癌前病变的独立危险因素［29］。现代医学治疗BRG以对症治疗为主，但复发率高，疗效欠佳。BRG属中医“呕胆”“痞证”“胃痛”范畴，主要病机为肝气郁结，伤及脾胃，气机升降失调，胆汁逆流至胃，发为本病。左金丸合半夏泻心汤合方中干姜、半夏辛温散寒以散痞气；黄连、黄芩苦寒以泄痞热；吴茱萸辛热降逆止呕，制共奏酸止痛；人参、甘草、大枣甘温益气补中。诸药配伍，共奏疏肝利胆、降逆和胃之功。

3.1 研究不足本研究纳入的左金丸合半夏泻心汤治疗BRG的8篇［21-28］文献均为中文文献，无外文文献；仅有1篇［25］文献提及盲法但未具体介绍；4篇［22，24，27-28］采用随机数字表法，1篇［23］采用单双号随机分组，3篇［21，25-26］未标明具体随机方法及随机分配方案隐藏；无文献报告病例脱落；所纳入的RCT研究采用的疗效判定标准不一致，以上都可能影响左金丸合半夏泻心汤干预BRG疗效的系统评价。BRG具有慢性易反复发作的疾病特点，需要长期随访观察，纳入的RCT研究仅有1项［23］报道了复发率。从偏倚检验结果看，Meta分析结论较可靠。

3.2 疗效及安全性分析8项［21-28］研究的试验组干预措施是左金丸合半夏泻心汤单纯中药汤剂治疗，对照组为常规西药治疗。在胃镜检查结果、消化道症状缓解情况、胆汁反流的持续时间及次数等方面均显示试验组总体疗效优于对照组，提示左金丸合半夏泻心汤比常规西药治疗效果更好。从整体来看，8项RCT中有3篇［22-23，25］对用药后不良反应进行报道，包括皮疹、呕吐、腹胀、头晕等情况，试验组及对照组均报告有不良反应病例，Meta分析结果显示，试验组服药后不良反应发生率低于对照组［RR＝0.167，95%CI（0.067，0.416），Z＝3.84，P＜0.001］。分析8项RCT用药，对照组用质子泵抑制剂（奥美拉唑等）、黏膜保护剂（硫糖铝等）、促胃肠动力药（多潘立酮、莫沙必利等）等。有报道称以上常规西药治疗BGR存在疗程过长及用药重复等不合理用药现象［30-32］，长期不合理用药可导致耐药、肝肾功能损害［33］及心脏不良反应［34］等副作用，且无法从根源上解决造成胆汁反流的原因，停药后易复发。

综上所述，左金丸合半夏泻心汤治疗BRG疗效显著，能有效改善患者消化道症状，减少胆汁反流，对减轻患者经济负担、减少用药不良反应及提高临床疗效有重要作用。