甲状腺髓样癌术后随访与监测

张钰晗 薛帅 陈光

甲状腺髓样癌(medullary thyroid carcinoma，MTC)起源于甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)，可分泌多种激素如降钙素(calcitonin,Ctn)、5-羟色胺、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、促肾上腺素等，是一种神经内分泌肿瘤。MTC可分为散发性(70%～80%)和遗传性(约占25%)。遗传性MTC又可根据临床特点分为多发性内分泌腺瘤2A型(55%～60%),多发性内分泌腺瘤2B型(5%～10%)以及家族性MTC(35%～40%)。MTC容易出现颈淋巴结转移和血行转移，预后较差，手术是治疗MTC的首选，也是唯一可能治愈的方法。MTC术后复发的可能性较大，随访与监测至关重要，国内外的指南均建议对MTC病人终生随访，并根据术后指标确定随访内容和随访间隔[1-2]。

一、血清肿瘤标志物

1.Ctn是一类多肽类激素，主要由甲状腺滤泡旁C细胞表达并分泌释放，灵敏度和特异度均非常高，是监测MTC复发或进展的敏感指标，可用于术前诊断和术后复发转移的判断[2-3]。术后Ctn水平升高但<150 ng/L考虑MTC局部复发；术后Ctn水平>150 ng/L则考虑MTC远处转移[2]。其半衰期较长，不宜早期检测,通常建议术后3个月开始对Ctn进行监测[4]。术后持续性Ctn升高并不一定提示肿瘤复发，但进行性升高的Ctn则与复发转移密切相关[2]。Ctn的升高程度和速度可用Ctn的倍增时间表示。如Ctn倍增时间<25个月的MTC病人，94%的疾病有进展，而倍增时间>24个月的病人，86%病人的疾病处于稳定状态。有研究表明，血清Ctn倍增时间<6个月的病人其5年和10年存活率分别为25%和8%，而倍增时间为6到24个月的病人其5年和10年存活率分别为92%和37%，倍增时间>24个月的病人在研究结束时均存活[5-7]。

2.CEA是另一种对MTC复发预测有参考性的肿瘤标志物。CEA升高见于多种不同的肿瘤，尤其是消化道肿瘤。因此，对于MTC复发预测，CEA的特异度低于Ctn。尽管如此，CEA对MTC的复发预测仍有参考意义。CEA升高更容易发生在肿瘤分化较差的病例中，术前CEA 水平>30 μg/L 提示肿瘤可能已侵出甲状腺范围，>100 μg/L与广泛的淋巴结转移和远处转移相关[5]。需要注意的是，血清CEA水平的变化并不一定都与Ctn相辅相成，CEA也可能在Ctn水平稳定的情况下升高，出现这种情况时往往提示预后不良[8]。

3.近年来，一些新的血清学指标被发现可以用于预测MTC病人的复发和预后。降钙素原(procalcitonin,PCT)是由降钙蛋白、降钙素和N端残基片段组成的糖蛋白，在正常生理情况下，PCT仅有甲状腺C细胞少量分泌，一般浓度低于0.05 ng/ml。Trimboli 等[8]总结了39篇PCT与Ctn诊断MTC的文章，发现PCT在诊断MTC方面敏感度高，尤其对血清Ctn阴性的病人，PCT敏感性更高。Ctn的分泌方式为脉冲式分泌，其浓度水平在日间波动，且在室温时可快速分解，因此在临床实践中，其结果的准确性有所降低[9]。PCT相较于Ctn更加稳定，易于保存，故临床实际应用中更易操作，有望成为继Ctn后用于MTC术后监测与随访的另一重要标志物。另外，胃泌素释放肽(gastrin releasing peptide，GRP)是哺乳动物同源的两栖动物蛙皮素，属于胃肠激素，刺激胃的G细胞分泌胃泌素，广泛分布于哺乳动物的神经系统、胃肠道和呼吸道。目前认为，GRP通过自分泌或细胞间相互作用参与肿瘤的生长、转移过程。相对于GRP来说，胃泌素释放肽前体(progastrin releasing pep-tide,ProGRP)有着更长的半衰期，更加稳定，因此也更加容易被检测。研究证实，ProGRP可代表GRP水平和基因表达，因此可作为MTC的肿瘤标志物。此外，有研究表明，降钙素基因相关肽的检测有助于诊断MTC病人及RET突变携带者的家属[10]。

二、影像学评估

超声检查是较为普及的影像学检查，超声下可以看到肿瘤和转移的淋巴结，部分远处转移的肿瘤也可以被发现。MRI和CT可观察肿瘤对周围组织结构如咽、喉、气管、食道等的侵犯浸润情况；MRI对MTC的诊断准确率可达90%,对淋巴结转移的敏感度为74%，特异度为98%[11]。MRI的信号强弱可以反映肿瘤的一些病理特征，如淀粉样物质沉积的情况、肿瘤细胞的多少、肿瘤的纤维化程度等[11]，PET-CT可帮助识别MTC病人隐匿的转移灶，敏感度为50%～85%，受到美国甲状腺协会的推荐，尤其当Ctn>150 ng/L时，PET-CT的敏感度几乎达100%[12]。某些新型PET-CT造影剂,例如99mTc标记的甲氧基异丁基异睛[13]，18F-DOPA，68Ga生长抑素受体，均显示出较高的诊断MTC的准确性[14]，但可能仍然无法发现微小病灶。对影像学怀疑的病灶，可进行超声或CT引导下的穿刺来获取标本，细针穿刺细胞学检查识别MTC可能有一定局限性，结合洗脱液Ctn测定可提高准确性。

三、RET基因检测

MTC病人常有RET基因突变，多见于染色体10q11.2[15]。有研究表明，RET基因点突变是MTC主要的分子病因学基础,RET种系基因筛查已经成为家族遗传性MTC重要的早期诊断方式[16]。RET基因检测可以达到以下目的：(1)在家系成员中排查特定种类的遗传性MTC，可以实现早期干预；(2)根据不同的突变位点进行危险分层，以期有针对性地制定治疗策略[2]。从分子机制角度出发,生殖细胞RET原癌基因的错义突变、重排和丢失与遗传型MTC有关,而散发型则与体细胞RET基因突变相关。约98%的遗传型MTC有生殖细胞RET突变，其中位于第10外显子(609、611、618、620密码子)和第11外显子(634密码子)的突变最常见[17]。超过90%的 MEN2A和80%的FMTC存在RET基因密码子611、618、620和634的错义突变[18]。95%的MEN2B病人RET基因存在M918T突变，使得胞内TK2结合位点的构象发生变化，导致蛋白质的自磷酸化并激活RET受体[16]。在散发型MTC中，近50%的散发型MTC中存在体细胞RET突变，其中在25%～33%的病人中可以检测到体细胞RET基因918密码子突变(图1)[16]。

图1 RET基因突变与MTC的关系

其他的618、634、768、804和883密码子突变以及RET基因部分缺失也有报道[15]。有文献报道，RET基因上666密码子的错义突变与MTC的进展有关[19]。因此，发现666密码子突变的病人也面临较高的复发风险。

根据2015年美国甲状腺协会指南[1],根据RET基因突变类型，遗传型MTC危险分层可分为：M918T突变的最高风险(highest risk,HST)组,含有C634的所有突变和A883F的高风险组(high risk,H),以及包含除上述之外的其他突变基因的中等风险组(moderate risk,MOD)，后续治疗与复发的风险预测与该风险分组密切相关。病人可以做相关的RET基因检测以确定所在的风险分组，为制定后续的个体化治疗方案提供可靠的依据。考虑到目前国内基因检测技术仍然存在短板，且检测费用昂贵，不便于临床推广。

四、肿瘤临床分期和复发危险分层

肿瘤TNM分期是根据肿瘤的大小，有无淋巴结转移以及转移程度，是否有远处转移提出的确定肿瘤病变范围的分类方法。T表示原发肿瘤大小和范围，N代表区域淋巴结，反映与肿瘤有关的淋巴结转移情况，M表示远处转移情况。在此基础上，用TNM三个指标的组合划分出不同的时期。不同肿瘤分期与病人的生存率密切相关[20-23]。

MTC病人初次手术的治疗效果是影响该病预后的关键性因素，2013年Tuttle等[20]仿照分化型甲状腺癌提出MTC的动态复发风险分层，将MTC初次术后的病人分为4类：(1)对治疗反映良好：完全消退，无疾病证据；(2)生化不完全反应：肿瘤标志物(Ctn和CEA)升高，但无影像可见病灶；(3)结构不完全反应：持续存在的解剖残留或远处转移；(4)疾病状态不确定。非特异的影像学异常、生化异常、或无法检测的解剖残留。临床上一些经过初次手术治疗切除的病人，术后血清Ctn将减少到检测水平以下，这类病人即可归类为对治疗反应良好层，在没有远处转移的情况下，大部分对治疗不完全反应的MTC 病人都划归到了生化不完全反应层，少部分划归结构不完全反应层，当出现远处转移的情况时则都划归为结构不完全反应层。对治疗反应良好的病人10年生存率>95%,包括了60%～90%的小肿瘤和无淋巴结转移的病人[24]。生化不完全反应的病人术后Ctn升高多与局部肿瘤复发有关，并有后期二次手术的可能。危险分层为第三层的病人预后较差，10年生存率仅为40%，治疗多以姑息性治疗为主[24-25]。

五、MTC的随访流程

MTC的随访流程见图2。美国的指南与中国的专家共识均对MTC术后病人随访的初始时间，时间间隔，随访指标等做了规定，临床医生可以参考指南，同时结合病人的具体病情制定个体化的随访流程。

图2 MTC随访流程

MTC的预后主要与病人初次诊断时的肿瘤分期以及手术切除效果有关[2]。另外，术后相关的肿瘤标志物水平、Ctn和CEA的倍增时间、影像学表现、基因突变位点等因素也与预后密切相关。初次手术的病人应根据初次手术的治疗效果及复发风险的评估结果制定更个体化的随访监测计划。