家族性甲状腺髓样癌的外科治疗策略

武元元 王军

甲状腺髓样癌(medullary thyroid cancer,MTC)是一种起源于甲状腺滤泡旁细胞的恶性神经内分泌肿瘤，亦称为C细胞恶性肿瘤。虽然MTC仅占所有甲状腺癌的1%～5%，但其所导致的死亡占甲状腺癌相关死亡的8%～15%[1-2]。近年来，随着甲状腺乳头状癌相对发病率的显著上升，全球甲状腺癌中MTC比例有所下降[3-4]。

根据遗传特征可将MTC分为散发型MTC(sporadic MTC，SMTC)和遗传型MTC(hereditary MTC，HMTC)，前者约占75%～80%，后者约占20%～25%[5]。HMTC可分为多发性内分泌腺瘤2A型(multiple endocrine neoplasm type 2A，MEN 2A，55%～60%) ，多发性内分泌腺瘤2B型(multiple endocrine neoplasia type 2B，MEN 2B，5%～10%)和家族性甲状腺髓样癌(familial MTC,FMTC,35%～40%)[6-7]。

FMTC非常罕见，其发病与RET基因突变相关。>早期无临床表现，容易发生淋巴结转移，侵袭性强，预>后较差。外科手术包括预防性手术和治疗性手术，是FMTC最重要的治疗方法。 RET基因突变(包括突变位点和方式)为病人个体化的精准外科手术治疗提供了理论依据和指导。

一、FMTC与RET基因突变

HMTC的发生与生殖细胞RET原癌基因(REarranged during Transfection) 的错义突变、重排和丢失有关[8-9]。RET基因突变也会导致HMTC另外两种类型MEN2A和MEN2B的发病，区别在于RET基因上的突变位点不同。FMTC作为MTC的一种重要类型，约占HMTC发病率的57.6%[10]。事实上，FMTC可以看做是MEN 2A的一种特殊类型，甲状腺髓样癌是其唯一的表现[11]。

FMTC是常染色体显性遗传疾病，是一种典型的基因相关性肿瘤。RET基因的点突变是FMTC发病的基因学基础，目前已知RET原癌基因位于染色体10q11.2，突变位置主要位于RET基因外显子10、11、13和14的609、611、618、620、634、768和804密码子[12]。当FMTC发生外显子11(密码子634)的基因突变时，几乎从来不发生C634R突变，而最常见的是C634Y的突变。

二、FMTC的初始手术治疗

对于遗传性癌症(包括HMTC)病人，在考虑切除注定会变成恶性肿瘤的器官时，应具备几个条件[13]：(1)突变基因的几乎完全外显率；(2)检测遗传了突变等位基因的家庭成员的可靠方法；(3)与风险器官切除相关的最低发病率；(4)对切除器官功能的良好替代治疗；(5)确定手术是治愈的可靠方法。只有少数遗传性恶性肿瘤能符合所有要求，但是FMTC却满足所有条件。事实上，在许多情况下这种手术并不是预防性的，因为伴有或不伴有MTC小病灶的C细胞增生可能存在于切除的腺体中。

FMTC恶性程度较高，具有早期侵犯区域淋巴结和远处转移的倾向，预后相对较差，且有发病率不断增高的趋势[14]。外科手术包括预防性手术和治疗性手术，是目前首选且唯一被证明可以治愈MTC的方法。

1.预防性手术：预防性手术是指以基因检测结果为依据，在MTC发生前切除甲状腺。预防性手术主要针对携带突变基因的HMTC病人，尤其是FMTC病人。FMTC为常染色体显性遗传，几乎所有的致病基因的携带者均会发病。因此，预防性手术可能具有更好的效果，相关临床试验的结果已经证实了FMTC行预防性甲状腺切除的疗效[15]。目前，对具有RET等位基因突变遗传特性的FMTC病人进行预防性甲状腺切除已成为标准治疗方法，主要考虑的是病人实施甲状腺切除术的年龄。(1)预防性手术时间确定：2015年美国甲状腺学会(ATA)指南依据风险分级将MTC分为3组，RET基因上不同突变位点所属的风险等级及预防性手术治疗时间均不相同[2]。FMTC病人常见的RET基因突变位点中，高风险组对应的突变位点为634密码子，因此建议有此密码子突变的儿童应在5岁前或更早(1岁)行预防性甲状腺切除术；中等风险组对应的突变位点为618、620、768、609、804密码子，建议携带此密码子突变者从5岁开始进行血清降钙素(calcitonin，Ctn)和颈部超声检查，如果血清Ctn值升高，建议立即手术治疗；如果Ctn值正常，则应每6～12个月复查；如果不能定期随访，则建议5岁时行预防性甲状腺切除术[16]。(2)预防性手术方式选择：甲状腺全切除是MTC手术的基本术式，但具体的手术方式也会因年龄等其他因素不同而有所差异。欧洲多发性内分泌肿瘤研究小组评估了来自145个家族的207例MEN2A、MEN2B和FMTC病人，RET密码子634突变的病人早在1岁时就出现恶性转化，MTC的累积风险随着年龄的增长而逐渐增加，但在14岁之前没有淋巴结转移的证据[17]。在另一项对50例MEN2A病人的研究中，预防性甲状腺切除术后随访至少5年发现，11岁以下的儿童没有淋巴结转移，其中3例5岁以下儿童行中央淋巴结清扫术后出现了永久性甲状旁腺功能减退[18]。因此，对于年龄<5岁且颈部淋巴结无肿大的MEN2A或FMTC病人，首选单纯全甲状腺切除术。通常来说，预防性全甲状腺切除对于这些病人的治疗效果令人满意。对于8岁以上的FMTC和MEN2A病人以及所有MEN2B病人的都需要进行甲状腺全切除术及预防性中央区淋巴结清扫术[11]。

2.治疗性手术：(1)原发灶处理 ：对于已经确诊FMTC的病人进行治疗性手术时，即使肿瘤仅局限于颈部，且术前影像学检查没有发现侧颈淋巴结转移以及远处转移的征象，但因FMTC双侧腺叶发病率高达90%且残余任何甲状腺组织均可能出现腺体内C细胞继续增生并癌变，出现肿瘤复发的情况。因此，治疗FMTC行甲状腺全切除术是基本要求[19]。若全甲状腺切除并发症风险较高，且病变局限在单侧叶，可行腺叶切除术，术中常规探查对侧甲状腺，若发现可疑病灶，行甲状腺全切除术。(2)颈部淋巴结处理：研究发现，淋巴结转移与MTC癌灶大小有关，HMTC癌灶直径明显大于SMTC[20]。FMTC颈部淋巴结转移出现早，发生率高，故行甲状腺全切除术时建议行双侧中央区淋巴结清扫(儿童应谨慎)，并考虑行同侧颈侧区淋巴结清扫。大多数cN0和cN1a的MTC病人无需行预防性侧颈淋巴结清扫。但当癌灶直径较大，突破甲状腺被膜出现腺体外侵犯时会增加侧颈淋巴结转移的风险，应考虑预防性侧颈淋巴结清扫术。对于中央区淋巴结较大或数目较多者建议行选择性上纵隔清扫[21]。另外，ATA建议对于术前Ctn水平在40～150 ng/L的cN0期FMTC，应在中央区淋巴结清扫的基础上行同侧Ⅱ～Ⅳ区颈淋巴结清扫；当血清Ctn>200 ng/L应考虑行对侧侧颈淋巴结清扫。(3)甲状旁腺的处理：甲状旁腺功能保护是FMTC手术中外科医生的重点关注点。2015年ATA指南建议，甲状旁腺原位保留困难或无法保留时，应积极行自体甲状旁腺移植，移植部位可根据RET基因病变情况选择颈部或前臂。胸锁乳突肌通常用于MEN2B和FMTC病人，对于MEN2A病人，前臂是一个很好的自体移植部位[11]。

需要注意的是，携带RET基因突变的低龄FMTC尤其是儿童行预防性甲状腺切除术时，术中应重点保护甲状旁腺和喉返神经，尽可能降低发生永久性甲状旁腺功能减退和喉返神经损伤的风险[22]。

三、复发或转移性FMTC的手术治疗

由于HMTC病人通常无甲状腺病灶，早期诊断困难较大，初次治疗时未发现转移淋巴结而未行淋巴结清扫。若术后病人血清Ctn含量高于正常水平或影像学结果显示体内仍有残余病灶，需对病人再次进行手术。再次手术并发症风险较高，尤其是儿童颈部中央区的再次手术，除非绝对必要，否则应避免。张浩等[23]认为，即使再次手术无法达到完全生化治愈，也应采取区域整块切除方案而非摘除个别严重病灶和淋巴结。

晚期或转移性MTC一般不采用手术治疗，手术目的主要在于减轻生存痛苦，提高生活质量。在肿瘤晚期存在广泛的区域性转移的情况下，如当MTC侵犯气管、甲状腺软骨或食管时，即使扩大切除手术(姑息性切除、喉切除术、食管切除术或喉咽切除术)的范围并不能改善预后，因此应尽可能采用个体化治疗方案。

总之，FMTC早期无临床表现，且容易发生淋巴结转移，侵袭性强，预后较差。早期诊断和治疗对改善病人预后非常重要。手术在FMTC治疗中发挥着至关重要的作用，RET基因突变(包括突变位点和方式)为FMTC病人个体化的精准外科手术治疗提供了理论依据和指导。因此，需要建立完善的FMTC筛查体系，对FMTC的可疑携带者进行RET基因检测，以便提前采取干预手段阻止或延缓肿瘤进展。此外，还可通过胚胎植入前遗传学检测技术阻断突变基因在家族中的垂直传递，减少后代罹患MTC的风险。