血清SD-LDL hs-CRP Hcy和Lp-PLA2水平与脑小血管病患者认知功能障碍的相关性

杨青松 满春露 李柯柯 张晨晨 赵 斌 张 莹 王 娜 贾亚娟

商丘市第一人民医院，河南 商丘 476100

脑 小 血 管 病（cerebral small vessel diseases，CSVD）所致的认知功能障碍称脑小血管病性认知功能障碍（cerebral small vascular cognitive impairment，CSVCI）［1］，血管性认知功能障碍（vascular cognitive impairment，VCI）主要包括注意力、记忆力、视空间及执行能力等领域，往往起病隐匿、进展缓慢，最终可能会进展为血管性痴呆（vascular dementia，VaD）。目前临床上尚无明确的生物学标记物用于诊断和评估CSVCI［2］，因此，寻找预测CSVCI 的生物学标记物具有重要的临床意义。本研究选取临床中常见的血液标记物，探索其与CSVCI的相关性及临床价值。

1 对象与方法

1.1 对象及分组本研究选取受试群体来自于2020-09—2022-03在商丘市第一人民医院神经内科就诊的脑小血管病患者共134 例，男69 例，女65 例。参照蒙特利尔认知量表（Montreal cognitive scale，MoCA）评分标准［1］，将134例脑小血管病患者分为认知正常组（CSVCN 组）和认知障碍组（CSVCI 组），其中CSVCI 组65 例，男36 例，女29 例，年龄（69.28±10.11）岁；CSVCN 组69 例，男33 例，女36 例，年龄（67.13±9.60）岁。

1.2 纳入标准（1）脑小血管病诊断标准符合2015年《中国脑小血管病诊治专家共识》；（2）经头颅磁共振检查诊断为脑小血管病，排除合并颅内大血管病变引起的病灶；（3）CSVCI 组患者存在1 个或多个认知功能减退（如视空间、记忆力等），认知功能减退原因是首次发病且由脑小血管病变引起；（4）依从性好且有完整的影像学及一般临床资料，能配合完成MoCA 评定；（5）患者和（或）家属均知情并签署知情同意书。

1.3 排除标准（1）严重的重要脏器功能衰竭（如心、肾、肝等）、恶性肿瘤晚期等预期寿命较短者；（2）急性脑卒中、帕金森综合征、颅脑外伤等其他中枢神经系统疾病患者；（3）长期服用他汀类、贝特类、叶酸、甲钴胺等影响实验指标准确性者；（4）严重精神类疾病或严重认知功能障碍导致无法配合或拒绝配合本研究者。

1.4 研究方法

1.4.1 收集一般资料：收集一般人口信息（性别、年龄、受教育程度）、临床资料（吸烟史、饮酒史、高血压、糖尿病和冠心病史，他汀类、维生素B12、叶酸等药物使用情况）、实验室标志物［小而密低密度脂蛋白（small and dense low-density lipoprotein，SD-LDL），超敏C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP），同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy），脂蛋白相关磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）等］、MoCA 评分、头颅磁共振检查结果。

1.4.2 神经影像学评估：采用GE 3.0T头颅MRI检查仪器，用于描述脑血管疾病大脑结构的影像学技术主要包括T1、T2、液体衰减翻转恢复序列（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）、梯度回波序列（gradient echo sequence，GRE）、磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging，SWI）、弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）、灌注加权成像（perfusion weighted imaging，PWI）、磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）等。脑小血管疾病主要影像学表现：近期皮质下小梗死灶（recent small subcortical infarct，RSSI）或（和）脑白质高信号（white matter hyperintensities，WMHs）或（和）脑微出血灶（cerebral microbleeds，CMBs）、腔隙性脑梗死灶（lacunar infarction，LIs）或（和）血管周围间隙扩大（enlarged perivascular spaces，EPVs）或（和）脑萎缩（brain atrophy，BA）。

1.4.3 认知功能量表评分：美国国立卫生研究院和加拿大卒中联盟推荐MoCA 用于检测血管认知障碍［3］，安静状态下评估时间约10 min 内，MoCA 评分≥26分为认知正常，MoCA评分＜26分为认知障碍，受教育水平＜12 a，MoCA评分基础上加1分。

1.4.4 采集抽血指标：采用EDTA 真空管抽取受试者当日或次日清晨（至少空腹12 h）全血3 mL，3 000 r/min 离心5～10 min，沉淀，取血清，1～2 h 内完成SD-LDL、hs-CRP、Hcy、Lp-PLA2 的检测。采用美国公司生产的全自动生化仪、广州市德灵公司生产的全自动蛋白分析仪及台式离心机。

1.5 统计学方法运用SPSS 25.0统计学软件，符合正态分布的计量资料用独立样本t检验，计数资料用卡方检验；Pearson 相关性检验法分析相关因素与MoCA 评分的相关性；将P<0.05 的变量纳入多变量Logistic回归模型中，控制混杂因素，分析可能的独立影响因素；受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线评估单独及联合检测相关因素对CSVCI发生的临床价值。

2 结果

2.1 脑小血管病性认知障碍相关因素的单因素分析2 组血清hs-CRP、Lp-PLA2 和Hcy 水平比较差异均有统计学意义（P<0.001），见表1。

表1 2组血清学指标水平比较Table 1 Comparison of serological indexes between the two groups

2.2 Hcy、hs-CRP、Lp-PLA2 与MoCA 评分的相关性分析Pearson 相关性分析显示，Lp-PLA2、Hcy、hs-CRP水平与MoCA最终评分呈负相关，见表2。

表2 血清学指标水平与MoCA评分的相关性Table 2 Correlation between serological index level and MoCA score

2.3 脑小血管病性认知障碍的多因素Logistic 回归分析将上述潜在相关指标赋值分类后，运用Logistic 多 元 回 归 分 析，结 果 显 示Hcy、hs-CRP、Lp-PLA2均存在统计学差异（P<0.05），可能是CSVCI的独立危险性因素，见表3。

表3 多因素回归分析CSVCI的独立影响因素Table 3 Independent influencing factors of CSVCI in multi-factor regression analysis

2.4 ROC分析指标的临床价值构建ROC曲线，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），单独与联合评估hs-CRP、Hcy和Lp-PLA2对CSVCI的临床价值和准确性，其预测的曲线下面积、敏感度、特异度见表4，可见单独检测hs-CRP、Hcy 和Lp-PLA2 预测CSVCI 的临床价值有限，联合检测以上指标预测CSVCI的临床价值相比单独指标更高。

表4 ROC曲线分析各项指标单独及联合检测的诊断价值Table 4 Diagnostic value of individual and combined detection of each index was analyzed by ROC curve

3 讨论

脑小血管病有高发病率、高致残率的特点，已有研究证实脑小血管病患者的认知功能领域受到损害［4-5］。本研究选取脑小血管病患者进行认知功能评定，收集所有受试者的研究资料数据，分析各因素在认知障碍组与认知正常组之间的差异，探讨血清SD-LDL、hs-CRP及Lp-PLA2水平与脑小血管病性认知功能障碍的相关性。

Lp-PLA2在机体内常被氧化水解，其生物活性产物可靶向作用于血管内皮细胞、肌肉细胞以及机体内炎性细胞，诱导机体产生氧化应激和免疫反应。NATION等［6］研究证明Lp-PLA2 是AD 的独立危险因素。另一项研究发现Lp-PLA2 与2 型糖尿病伴轻度认知功能障碍有明显相关性［7］。本研究单因素分析得出Lp-PLA2在CSVCI组与CSVCN组之间有统计学差异，在控制其余变量导致的外因情况下与CSVCI仍具有相关性，认为Lp-PLA2 可能属于脑小血管病性认知功能障碍的独立危险因素。

hs-CRP 是反映全身急性炎症的敏感且可靠的检测指标，可直接影响机体内补体、血管细胞激活、脂质积累和血栓形成等，参与动脉粥样硬化形成过程［8-15］。研究发现痴呆患者血液中hs-CRP水平升高［16-20］，LIs 患者中VaD 组血清CRP 浓度与正常对照组比较差异有统计学意义。一项纳入大样本量横断面研究显示，血清hs-CRP 水平与WMHs、LIs、CMBs、EPVS在内的CSVD亚临床影像改变均有关［9］。本研究显示CSVCI 组与CSVCN 组间血清hs-CRP 水平差异有统计学意义，多变量Logistic 回归分析显示hs-CRP与CSVCI有相关性，并提示hs-CRP高低与认知障碍严重程度有一定关联，hs-CRP 越高，MoCA 得分越低，对CSVCI的预测有一定的临床价值。

高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）与CSVD性认知障碍相关［21-25］，可能由于HHcy在机体内是一种神经毒素，会导致神经细胞中的基因序列，如DNA基因序列断裂，导致认知下降。有研究指出Hcy 与MoCA 中某些认知领域评分呈负性相关［26-30］。HHcy引起认知功能损害的机制［12］：（1）对机体内的血管壁及血管内皮造成直接损伤，并降低NO合成酶的成性，影响NO 的合成，影响血管内皮正常生长，促使动脉硬化或粥样斑块形成，如LIs；（2）增强体内的氧化应激反应、炎性反应等，促使血管硬化、狭窄进展，如WMHs；（3）促使脑组织内Aβ蛋白的变性，诱导Tau蛋白磷酸化、海马体凋亡，造成认知功能功能障碍等［31］。本研究应用多变量Logistic 回归分析显示CSVCI组与CSVCN组间血清Hcy水平差异有统计学意义，与MoCA 得分呈现负相关的关系，Hcy 越高，MoCA 得分越低，对CSVCI 的预测有一定的临床价值。

BERNEIS等［13］提出LDL亚类的生成存在两种依赖于肝甘油三酯（TG）有效性的途径。体内富含甘油三酯的脂蛋白经脂肪酶分解后会转化为SD-LDL，SD-LDL 的脱硫烯酰化修饰作用增加了其对动脉血管壁的亲和力，SD-LDL 在血管内皮下停留的时间长，易使脂质累积。在代谢综合征中，SD-LDL 水平的增加对未来心血管事件发生、发展具有独立的预测价值，降低SD-LDL或升高HDL水平可降低动脉粥样硬化的发生、发展，SD-LDL/LDL 比值可能比单独检测SD-LDL 和LDL 水平更具临床价值［14］。鉴于目前临床中不同检测方法可能会影响研究结果，这可能是本试验研究未发现SD-LDL 与脑小血管病性认知障碍相关性的原因之一，也不排除样本较少以及选择受试者的个体差异等因素。

脑小血管患者认知障碍值得深入研究，如脑小血管病亚型与认知功能障碍的相关性，不同脑血管病亚型的生物学标志物与脑小血管病性认知功能障碍的相关性，以及脑小血管病亚型的神经影像学微观结构研究等，都将可能有助于脑小血管病患者的预防与诊治。