柴芪通腑方对结直肠癌术后肝郁脾虚证患者免疫功能及肠道微生态的影响

欧阳梦来，束翌斐，童雪芹，陆 泳

(上海中医药大学附属曙光医院，上海 200020)

结直肠癌是临床上常见的恶性肿瘤，发病早期临床症状不明显，随着病情进展，会出现排便习惯改变、便血、局部疼痛，晚期患者可表现为贫血、体重减轻[1]。早期结直肠癌患者常采用外科手术治疗，术后进行辅助化疗，化疗药物虽能抑制肿瘤细胞的增殖与生长，但药物毒副反应发生率较高，还将进一步削弱患者免疫功能，化疗药物还能杀死肠道正常菌群，影响肠道微生态[2]。许多研究表明，中医药能预防结直肠癌术后复发转移，还能提高患者对化疗的耐受性，降低化疗药物不良反应发生率[3-4]。中医将结直肠癌归为“积聚”“脏毒”范畴，认为病症本身及手术创伤可造成患者长期情志不悦，肝气郁结，肝木克脾土，导致肝郁脾虚，脾失健运，水湿痰饮停聚，中州乏力，湿滞郁阻，郁久化热，湿热互结，导致肠道阻滞，形成肠郁[5-6]。本研究探讨了以疏肝解郁、健脾益气为法干预结直肠癌术后肝郁脾虚证患者的疗效及对机体免疫功能和肠道微生态的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①均符合结直肠癌临床诊断标准，并经肠镜或者穿刺等活检确诊；②ECOG体能状态评分≤2分，预计生存期≥6个月；③满足《中药新药临床研究指导原则》[7]中肝郁脾虚证的诊断标准，主症为腹胀、便溏不爽、食少纳呆、胃脘胀痛，次症包括情绪抑郁、烦躁易怒、肠鸣矢气、善太息，舌白苔腻，脉细或弦；④根据RECIST 1.1标准[8]，至少有1个可测量病灶；⑤全部患者顺利进行腹腔镜切除术，术后无明显并发症发生；⑥受试者依从性良好，签署知情同意书，能配合相关检查和随访。

1.2排除标准 PS评分≥3分或者伴严重心肺等重要脏器功能不全者；已知对研究试验药物过敏者；有急性或者亚急性肠梗阻者；治疗过程中依从性较差者；术前进行放化疗者；既往有结直肠癌手术史者。

1.3脱落标准 中途退出本研究者；随访过程中失访者；各种原因改变治疗方案者。

1.4一般资料 选取2020年3月—2021年6月上海中医药大学附属曙光医院收治的85例结直肠癌术后肝郁脾虚证患者，随机分为对照组43例和观察组42例。对照组脱落2例，剩余41例，男25例，女16例；年龄45～74(62.2±6.7)岁；术后0.5～3(1.22±0.39)个月；临床分期：Ⅱa期20例，Ⅱb期14例，Ⅲ期7例；部位：左侧23例，右侧18例；分化程度：低分化18例，中分化16例，高分化7例。观察组脱落1例，剩余41例，其中男28例，女13例；年龄47～72(62.1±6.9)岁；术后0.5～3(1.19±0.35)个月；临床分期：Ⅱa期22例，Ⅱb期13例，Ⅲ期6例；部位：左侧21例，右侧20例；分化程度：低分化16例，中分化17例，高分化8例。2组基础资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，具有可比性。本研究经上海中医药大学附属曙光医院伦理委员会审查通过[(2020)伦审第025号]。

1.5治疗方法 对照组给予XELOX方案化疗：奥沙利铂(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20093487，规格：50 mg)130 mg/m2静脉滴注，第1天；卡培他滨(上海罗氏制药有限公司，国药准字H20073024，规格：0.5 g)1 000 mg/m2口服，每天2次，第1～14天；以上治疗3周为1个周期，连续治疗6个周期。观察组在对照组治疗基础上联合柴芪通腑方治疗，组方：柴胡15 g、黄芪30 g、陈皮10 g、茯苓20 g、太子参30 g、绿萼梅15 g、炒薏苡仁30 g、甘草6 g、白扁豆30 g、砂仁15 g、防风10 g、白芍20 g、八月札15 g、枳实20 g，每天1剂，由上海中医药大学附属曙光医院药剂科统一煎制，分早晚口服，每个化疗周期连服14 d。

1.6观察指标 ①参考《中药新药临床研究指导原则》[7]中中医症状量化评分标准，对腹胀、便溏不爽、食少纳呆、胃脘胀痛、情绪抑郁、烦躁易怒、肠鸣矢气情况进行分级评分，按照四等级法分别记为0～3分，分值越低表明症状越轻。②治疗前后运用HAMD-17评分对患者的抑郁状态进行评估，包括情绪、有罪感、入睡、迟滞、工作、全身症状、躯体性焦虑等项目，分值<7分为正常，分值越大表明抑郁越严重。③于治疗前后采集2组患者空腹静脉血，采用流式细胞仪测定CD3+、CD4+、CD8+水平，计算CD4+/CD8+比值，采用放射免疫法检测血清IgM、IgG、IgA水平。④采集患者治疗前后新鲜中段粪便样本，检测肠道菌群中大肠埃希菌、肠球菌、乳杆菌的数量，并计算B/E值。⑤记录患者治疗期间恶心呕吐、转氨酶升高、皮疹、中性粒细胞减少的发生情况。

1.7统计学方法 数据采用SPSS 23.0软件处理。计数资料使用例(%)表示，组间比较行2检验；正态分布的计量资料以表示，组间比较行独立t检验，组内比较行配对t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组化疗前后中医症状积分比较 化疗前，2组腹胀、便溏不爽、食少纳呆、胃脘胀痛、情绪抑郁、烦躁易怒、肠鸣矢气积分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；化疗6个周期后，2组腹胀、便溏不爽、食少纳呆、胃脘胀痛、情绪抑郁、烦躁易怒、肠鸣矢气积分均明显低于化疗前，且观察组各项中医症状积分均明显低于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表1。

2.22组化疗前后抑郁程度比较 化疗前，2组HAMD-17评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；化疗6个周期后，2组HAMD-17评分均明显降低(P均<0.05)，且观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 2组结直肠癌术后肝郁脾虚证患者化疗前后中医症状积分比较分)

表2 2组结直肠癌术后肝郁脾虚证患者化疗前后HAMD-17评分比较分)

2.32组化疗前后免疫指标比较 化疗前，2组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgM、IgG、IgA比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；化疗6个周期后，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgM、IgG、IgA明显高于化疗前及对照组(P均<0.05)；对照组化疗前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgM、IgG、IgA比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表3。

表3 2组结直肠癌术后肝郁脾虚证患者化疗前后CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgM、IgG、IgA比较

2.42组化疗前后肠道菌群比较 化疗前，2组大肠埃希菌、肠球菌、乳杆菌数量及B/E值比较差异均无统计学意义(P均>0.05)；化疗6个周期后，观察组大肠埃希菌、肠球菌数量均明显低于治疗前及对照组(P均<0.05)，乳杆菌、B/E值均明显高于治疗前及对照组(P均<0.05)；对照组化疗前后大肠埃希菌、肠球菌、乳杆菌数量及B/E值比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4 2组结直肠癌术后肝郁脾虚证患者化疗前后肠道菌群及B/E值比较

2.52组药物不良反应发生情况比较 观察组药物不良反应发生率为36.6%，明显低于对照组的58.5%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 2组结直肠癌术后肝郁脾虚证患者化疗过程中药物不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

数据报道显示，结直肠癌发病率呈上升趋势，病死率为40%～45%[9]。目前，早中期结直肠癌以手术切除并术后辅以氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂等化疗为主，虽能延长患者生存期，但患者多有免疫功能低下，存在局部复发、转移风险[10]。

中医认为结直肠癌的发病病机为机体正气不足，邪毒内侵，留滞不去，滋生癌毒，客于肠道，大肠传导功能失常，同时疾病本身及手术加重患者心理创伤，长期情志不舒，产生抑郁、悲观、易躁易怒等不良情绪，导致肝气郁结，无法条达疏泄，肝脾不和，气机升降失调，脾胃运化失常，水谷停聚于肠道，导致肠道阻滞，肝郁、脾虚相互作用影响，是结直肠癌术后的基本病机[11]。本研究选用柴芪通腑方对结直肠癌术后肝郁脾虚证患者进行干预，方中柴胡、黄芪用作君药，柴胡能疏肝解郁，促使少阳经气畅达调顺、全身气机协调；黄芪能健脾益气，扶正固本；二药合用发挥健脾补气、疏肝解郁的作用。臣药白芍能柔肝调经，缓急止痛；八月札能泄热解郁，行散开结；太子参能健脾益气；白扁豆能健脾化湿；薏苡仁能健脾燥湿，清热；绿萼梅能疏肝调气，养胃。佐使药防风能胜湿止痛止泻；陈皮能健脾理气，燥湿祛痰；砂仁能温脾止泻，理气化湿；枳实能行气散结，消积导滞，促使脾胃升降顺畅；甘草能补中益气，缓急止痛。全方合用，共同发挥健脾益气、疏肝解郁、燥湿理气、通腑散结的功效，符合结直肠癌肝郁脾虚的病机。本研究发现，观察组治疗后中医症状积分、HAMD-17评分均明显低于对照组，表明柴芪通腑方能进一步减轻结直肠癌术后肝郁脾虚证患者的中医症状和抑郁程度。

CD4+、CD8+T细胞亚群为人体重要的免疫效应细胞。CD4+是主要的辅助T细胞，能增强机体免疫应答反应，提高机体抗肿瘤能力，有助于杀死和清除肿瘤细胞[12-13]。CD8+是细胞毒性细胞，能抑制机体免疫应答，削弱机体抗肿瘤能力，通常CD4+、CD8+相互作用、相互影响，保持相对平衡[14]。当机体免疫功能损伤或免疫受到抑制后，CD4+/CD8+比值会明显降低。IgM、IgG、IgA是机体体液免疫的重要指标，参与胃肠道黏膜的免疫反应，手术创伤、化疗药物均可导致胃肠道黏膜IgM、IgG、IgA表达异常[15]。本研究中，观察组治疗后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgM、IgG、IgA均明显高于对照组，表明柴芪通腑方有助于改善结直肠癌术后肝郁脾虚证患者的免疫功能。

结直肠癌患者存在肠道菌群紊乱，手术创伤、化疗药物会影响正常肠道菌群分布，大量有益菌生长会受到抑制，有害菌大量繁殖[16]。肠道菌群的改变可导致肠黏膜屏障破坏，促进多种炎症介质的释放，加剧胃肠道损伤，释放的细胞因子还能促进恶性肿瘤细胞的生长，影响术后化疗的治疗效果[17]。本研究结果发现，观察组治疗后大肠埃希菌、肠球菌数量明显低于对照组，乳杆菌数量、B/E值明显高于对照组。表明柴芪通腑方能进一步改善结直肠癌术后肝郁脾虚证患者的肠道微生态，对恢复肠道功能具有积极意义。本研究还发现，观察组药物不良反应发生率显著低于对照组，提示柴芪通腑方能有效降低结直肠癌化疗过程中不良反应发生率，此可能与改善免疫功能和调节肠道菌群有关。

综上所述，常规化疗基础上联合柴芪通腑方口服不仅可明显减轻结直肠癌术后肝郁脾虚证患者的中医症状，而且可明显调节机体免疫功能和肠道微生态，减少不良反应的发生。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。