阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞治疗对急性重症脑梗死患者神经和凝血功能的影响

谢涛波，钟纯正，符尧天，王国卿，米东华

脑梗死是临床常见的脑局部血流障碍性疾病，好发于中老年人群，临床表现为突然的意识、肢体障碍，急性期最为危险，具有高的致残率和病死率［1］。目前，早期静脉溶栓是急性重症脑梗死患者的有效治疗方案，但溶栓药物治疗受发病“时间窗”限制，且血管再闭塞、神经元受损风险较高，故辅以神经保护剂显得尤为重要［2］。丁苯酞为一种神经保护剂，可扩张急性重症脑梗死患者的梗死血管，重建微循环，加快脑组织局部血液循环速度，从而保护神经元，但单一使用神经保护剂治疗往往达不到临床预期［3］。部分研究将阿替普酶静脉溶栓与丁苯酞联合应用于急性重症脑梗死治疗取得了较好的疗效，但该方案在凝血功能、脑血流灌注等方面的有关作用机制尚未完全明确［4］。因此，笔者做了如下研究，以期为临床提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018 年8 月—2020 年5 月于海南省儋州市人民医院就诊的急性重症脑梗死患者120例，根据治疗方案不同将其等分为2 组。对照组60例，男38例，女22例；年龄41~79 岁，平均（63.43±6.81）岁；病程0~4.5 h，平均（3.26±0.79）h；美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）18~28 分，平均（23.51±2.71）分；疾病类型：脑基底节梗死25例，脑枕、颞、额叶梗死17例，脑干梗死13例，小脑梗死5例。观察组60例，男36例，女24例；年龄42~79 岁，平均（64.52±6.83）岁；病程0~4.5 h，平均（3.22±0.85）h；NIHSS 18~27分，平均（22.98±2.68）分；疾病类型：脑基底节梗死27例，脑枕、颞、额叶梗死16例，脑干梗死12例，小脑梗死5例。2组性别（χ2=0.141）、年龄（t=0.875）、病程（t=0.267）、治疗前NIHSS（t=1.077）及疾病类型（χ2=0.147）差异均无统计学意义，具有可比性。本研究通过本院医学伦理委员会审核，患者均签署知情同意书。

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》［5］及头颅CT确诊为急性重症脑梗死。（2）病例资料完整者。（3）本研究符合药物临床试验质量管理规范要求。（4）生命体征平稳，清醒合作，无沟通障碍，能配合基础治疗者。（5）首次急性发病患者。排除标准：（1）合并有心、肝、肾等功能不全者。（2）合并脑出血患者。（3）合并全身感染、恶性肿瘤患者。（4）复发性脑梗死患者。（5）对阿替普酶静脉溶栓、丁苯酞过敏者。（6）中途退出研究或失访患者。

1.3 治疗方法 所有患者入院后完善相关检查，予以控制血糖、保护脑细胞、抗血小板聚集等常规治疗并辅以合理饮食、适当运动。（1）对照组。常规治疗基础上予以阿替普酶（山东阿华生物药业有限公司，国药准字S20070023）静脉溶栓治疗，剂量0.9 mg∕kg 体质量，2 min 内静脉注射10%，剩余90%混合250 mL生理盐水静脉滴注，90 min左右滴注完毕。患者行常规颅脑CT检查，凝血功能检查，确定溶栓24 h内无出血征像，口服阿司匹林300 mg∕d，连续7 d后剂量降低为100 mg∕d，再连续口服7 d。（2）观察组。在对照组基础上加用丁苯酞软胶囊（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字H20050299）口服治疗，200 mg∕次，每日3次，持续服用14 d。

1.4 效果评价 （1）疗效。治疗14 d 后根据NIHSS 疗效指数（%）制定疗效评估标准，NIHSS 疗效指数（%）=（治疗前积分-治疗后积分）∕治疗前积分×100%。①临床治愈：治疗后患者NIHSS 疗效指数≥85%，可独立生活，神经功能恢复正常；②显效：NIHSS 疗效指数在50%~84%之间，生活可自理；③有效：NIHSS 疗效指数在20%~49%之间，神经功能改善不明显，部分生活可自理；④无效：NIHSS 疗效指数＜19%，神经功能无任何改善，甚至加重，生活无法自理。（2）神经功能。于治疗前、治疗14 d后采用NIHSS评估2组神经功能，正常人评分为0分，评分越高提示神经功能受损越严重。（3）凝血功能。于治疗前、治疗14 d后采集患者空腹静脉血5 mL，3 000 r∕min离心15 min，取上清液。采用全自动凝血分析仪（Roche 公司）测定凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activited partial thomboplastin time，APTT）、凝血酶时间（thrombin time，TT）及纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）水平。（4）多巴胺（dopamine，DA）、5-羟色胺（5 hydroxytryptamine，5-HT）。于治疗前、治疗14 d 后采集患者空腹静脉血5 mL，3 000 r∕min离心10 min取上清液。采用高效液相色谱法测定DA、5-HT 水平。（5）脑血流灌注量。所有患者均在治疗前、治疗14 d后进行脑灌注CT检查。由2名经过专业培训、工作经验5年以上的放射科医师共同进行影像分析并记录脑血流量（cerebral blood flow，CBF）、脑 血 容 量（cerebral blood volume，CBV）及平均通过时间（mean transit time，MTT）。测量时避开伪影、大血管、脑沟等区域，每个兴趣区重复测量3 次，取其平均值为最终测量结果。（6）不良反应。记录2 组治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 23.0软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料用±s表示，2组间比较用2独立样本t检验，组内治疗前后比较用配对t检验；计数资料用例或例（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组和观察组临床疗效比较 观察组临床疗效和总有效率优于对照组（P＜0.05），见表1。

Tab.1 Comparison of clinical efficacy between the two groups表1 2组临床疗效比较［n=60，例（%）］

2.2 2组患者NIHSS 比较 2 组治疗前NIHSS 差异无统计学意义，治疗后NIHSS均较治疗前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05），见表2。

Tab.2 Comparison of NIHSS before and after treatment between the two groups表2 2组患者治疗前后NIHSS比较（n=60，分，±s）

Tab.2 Comparison of NIHSS before and after treatment between the two groups表2 2组患者治疗前后NIHSS比较（n=60，分，±s）

组别对照组观察组t治疗前23.51±2.71 22.98±2.68 1.077治疗后13.54±1.47 7.48±1.14 25.234＊＊t 25.049＊＊41.225＊＊

2.3 2组治疗前、后血清PT、APTT、TT、FIB 水平比较 2 组治疗前以及对照组治疗前后的血清PT、APTT、TT、FIB 水平差异均无统计学意义，治疗后观察组血清PT、APTT、TT 水平均高于治疗前和对照组，FIB 水平低于治疗前和对照组（P＜0.05），见表3。

2.4 2组治疗前、后血清DA、5-HT 水平比较 2 组治疗前血清DA、5-HT水平差异无统计学意义，治疗后血清DA、5-HT 水平均较治疗前升高（P＜0.05），观察组治疗后血清DA、5-HT 水平均高于对照组（P＜0.05），见表4。

2.5 2组治疗前后CBF、CBV、MTT 比较 2 组治疗前血清CBF、CBV、MTT 水平差异无统计学意义，治疗后CBF、CBV 均较治疗前升高，MTT 缩短（P＜0.05）；观察组治疗后CBF、CBV 高于对照组，MTT 短于对照组（P＜0.05），见表5。

2.6 2组治疗期间不良反应发生率比较 治疗期间观察组（7例）与对照组（5例）不良反应发生率（11.67%vs.8.33%）差异无统计学意义（χ2=0.370，P＞0.05），其中观察组出现头晕、困倦、注射点出血各2例，牙龈出血1例；对照组出现头晕2例，牙龈出血、注射点出血、困倦各1例，均无特殊处理，停药数天后自行消退。

3 讨论

最新研究显示，阿替普酶静脉溶栓治疗对急性重症脑梗死患者同样有效，能够有效激活纤溶酶原，溶解血栓，促进患者梗死区域脑组织中的血液供应恢复，修复受损的神经功能［6］。李亮杰等［7］研究证实，急性重症脑梗死患者在发病0~4.5 h内接受阿替普酶静脉溶栓治疗的疗效高于常规治疗，且安全可靠。然而，也有研究发现，急性重症脑梗死患者仅采用阿替普酶静脉溶栓治疗，溶栓治疗后有高达30%左右的患者会出现血管再闭塞情况，因此，联合神经保护剂治疗十分重要［8］。丁苯酞能够清除氧自由基，提高抗氧化酶活性，可作用于脑缺血的多个病理环节，是治疗缺血性脑血管疾病的新药［9］；其还具有较强的抗脑缺血作用，可以明显改善脑缺血区的微循环和血流量，增加缺血区毛细血管的数量，减轻脑水肿，缩小脑梗死的体积，改善脑能量代谢，减少神经细胞凋亡，抑制血栓形成［10］；对急性脑梗死亦有明显的治疗作用，可以促进患者受损的神经功能恢复［11］。本研究显示，观察组临床疗效及总有效率均优于对照组，治疗后的CBF、CBV 高于对照组，而NIHSS、MTT 低于对照组，表明阿替普酶静脉溶栓单一药物治疗急性重症脑梗死患者血管扩张效果一般，而辅以丁苯肽则可在降低脑梗死面积的同时，抑制氧自由基的释放，对急性重症脑梗死患者的血流灌注具有改善作用，有利于神经功能的修复和重建。

Tab.3 Comparison of serum PT,APTT,TT and FIB levels before and after treatment between the two groups表3 2组治疗前、后血清PT、APTT、TT、FIB水平比较 （n=60，±s）

Tab.3 Comparison of serum PT,APTT,TT and FIB levels before and after treatment between the two groups表3 2组治疗前、后血清PT、APTT、TT、FIB水平比较 （n=60，±s）

组别对照组观察组t PT（s）治疗前10.52±3.71 10.52±2.13 0.000治疗后11.64±2.68 14.01±2.27 5.227＊＊t 1.896 8.685＊＊APTT（s）治疗前19.54±2.58 19.47±2.56 0.149治疗后19.34±2.66 23.11±0.37 10.874＊＊t 0.418 10.901＊＊TT（s）治疗前11.86±2.84 12.54±2.83 1.340治疗后12.54±2.83 14.04±2.15 3.269＊＊t 1.314 3.269＊＊FIB（g∕L）治疗前4.02±0.53 4.10±0.45 0.892治疗后3.88±0.84 2.74±0.36 9.662＊＊t 1.092 18.280＊＊

Tab.4 Comparison of serum DA and 5-HT levels before and after treatment between the two groups表4 2组治疗前、后血清DA、5-HT水平比较 （n=60，±s）

Tab.4 Comparison of serum DA and 5-HT levels before and after treatment between the two groups表4 2组治疗前、后血清DA、5-HT水平比较 （n=60，±s）

组别对照组观察组t DA（µg∕L）治疗前123.54±21.75 123.17±20.69 0.096治疗后162.15±32.47 181.54±35.72 3.111＊＊t 7.653＊＊10.953＊＊5-HT（µg∕L）治疗前218.44±32.14 219.62±32.41 0.538治疗后279.51±37.73 321.85±42.77 5.750＊＊t 9.544＊＊14.756＊＊

Tab.5 Comparison of CBF,CBV and MTT before and after treatment between the two groups表5 2组治疗前、后CBF、CBV、MTT比较 （n=60，±s）

Tab.5 Comparison of CBF,CBV and MTT before and after treatment between the two groups表5 2组治疗前、后CBF、CBV、MTT比较 （n=60，±s）

组别对照组观察组t CBF［mL∕（100 g·min）］治疗前16.61±1.76 16.57±1.52 0.133治疗后19.53±2.11 22.48±2.37 7.201＊＊t 8.232＊＊16.259＊＊CBV（mL∕100 g）治疗前1.62±0.20 1.61±0.19 1.036治疗后1.98±0.22 2.26±0.23 6.814＊＊t 9.379＊＊16.877＊＊MTT（s）治疗前9.11±0.68 9.06±0.81 1.028治疗后7.55±0.72 6.11±0.49 12.807＊＊t 12.201＊＊8.974＊＊

急性重症脑梗死患者病灶组织DA、5-HT 等单胺类神经递质表达受到限制，与正常相比呈过低状态，且患者脑损伤严重程度与DA、5-HT受抑制的严重程度有关［12］。本研究中，2 组患者治疗后血清DA、5-HT水平均较治疗前升高，且观察组升高更明显，证实阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞治疗可有效提高急性重症脑梗死患者的神经递质水平，与既往报道［13］结果相似。阿替普酶具有较高的特异性，可对血栓中纤溶酶原进行高选择性作用，对正常血液循环纤溶酶原的影响较小，不会影响全身性纤溶作用［14］。丁苯酞可抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，提高红细胞变形能力［15］。2 种药物联合治疗后，血清PT、APTT、TT水平高于单一阿替普酶静脉溶栓治疗患者，FIB 水平低于单一阿替普酶静脉溶栓治疗患者，提示阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞治疗可改善急性重症脑梗死患者的凝血功能。另外，2 组患者治疗期间有少数出现轻度头昏、困倦等不良反应症状，未予以特殊处理均在停止给药数天后自行消失，且2组不良反应发生率相当，表明联合治疗安全性较好。

综上所述，阿替普酶静脉溶栓联合丁苯酞治疗可有效提高急性重症脑梗死患者的神经递质水平，改善脑血流灌注和凝血功能，促进神经功能修复和重建，且安全性高，值得临床推荐。