血管生成素样蛋白4及其在糖尿病肾病的研究进展

蒋欣辰　王树忠

【摘要】 血管生成素样蛋白4（angiopoietin-like 4，Angptl4）是血管生成素蛋白家族中的一员，是一种分泌型蛋白，最初是在2000年由三个独立的研究小组发现。最近的研究证实了Angptl4可调节肿瘤的发生、血管生成、血管通透性、葡萄糖稳态、脂代谢、细胞分化、炎症和氧化还原等过程。同时，鉴于Angptl4与糖尿病肾病（diabetic kidney disease，DKD）的关联性，将对其生物作用以及对DKD的影响进行综述。

【关键词】 血管生成素样蛋白4 脂质代谢 糖代谢 糖尿病肾病

Angiopoietin-like 4 and Its Research Progress in Diabetic Kidney Disease/JIANG Xinchen， WANG Shuzhong. //Medical Innovation of China， 2022， 19（07）： -179

[Abstract] Angiopoietin-like 4 （Angptl4），a secreted protein， is a member of the Angiopoietin-like family.It was first discovered by three independent research groups in 2000.Recent studies have confirmed that Angplt4 can regulate tumor genesis， angiogenesis， vascular permeability， glucose homeostasis， lipid metabolism， cell differentiation， inflammation， and redox.Meanwhile， in view of the association between Angptl4 and diabetic kidney disease （DKD）， the biological effects of Angptl4 and its influence on DKD will be reviewed.

[Key words] Angiopoietin-like 4 Lipid metabolism Glycometabolism Diabetic kidney disease

First-author’s address： Suizhou Hospital， Hubei University of Medicine， Suizhou 441300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.07.041

血管生成素样蛋白4（angiopoietin-like 4，Angptl4）是一种分泌性蛋白，属于血管生成素超家族，在2000年由三个不同研究团队发现[1-3]。关于Angptl4的研究相继被报道，其可在脂肪组织、骨骼肌、心脏、胎盘、肾脏等部位表达，同时较多研究证实了其在糖脂代谢、葡萄糖稳态、血管生成、血管通透性、炎症、肿瘤等过程发挥作用[4-6]。因Angptl4多方面的生物作用，针对Angptl4的治疗成为关注重点，其可能成为相关疾病治疗的新靶点。现如今糖尿病患者人数迅速增长，作为糖尿病较常见的微血管并发症，DKD的患病人数也逐年增长，造成了沉重的社会和经济负担。越来越多的研究表明，Angptl4在DKD的发生及进展过程中发挥重要作用，而以Angptl4为靶点治疗DKD则可能是一种新型的治疗途径。鉴于此，本文将针对Angptl4的生物作用及对DKD的影响作一综述。

1 Angptl4的结构及表达

Angptl4作为血管生成素超家族的一员，具有与其他成员相似的结构，并发挥相应作用，其分子结构包含C-末端纤维蛋白原样结构域和N-末端卷曲螺旋结构域[7]，且与Angptl3和Angptl8具有高度序列同源性。研究發现人类的Angptl4基因由7个外显子组成，编码406个氨基酸糖蛋白，位于染色体19p13.3，相对分子量为45～65 kDa[8]。其分子上的差异可能是由于不同的糖基化、切割形式以及寡聚化的不同造成，并且，该蛋白具有一些O-和N-糖基化位点，并被证实在177可被N-糖基化。

以前，Angptl4被认为是孤立配体，因为它不与血管生成素受体酪氨酸激酶Tie1和Tie2结合，且关于其可能具有约束力的配体的信息尚不足。而现如今，新的证据表明Angptl4具有许多结合配偶体，如整合素β1、整合素β5、整合素αvβ3、钙黏蛋白-5和钙黏蛋白-11、脂蛋白脂酶（lipoprteinlipase，LPL）、多配体蛋白聚糖等[9-13]。

Angptl4在生理状态下，可在肝细胞、脂肪细胞、心肌细胞、骨骼肌细胞、内皮细胞、肾脏等多种细胞中表达[14]，且因其具有3个可被唾液酸化的N-糖基化位点，所以表达形式不同，包括心肌细胞、脂肪细胞、骨骼肌细胞等分泌的正常唾液酸化的形式和肾脏足细胞特异性分泌的低唾液酸化的形式，不同的表达形式发挥着不同的生物作用。同时，研究证实了Angptl4的表达受到脂质感应过氧化物酶体增殖物激活受体（peroxisome proliferators-activated receptors，PPAR）及游离脂肪酸的刺激，因此，生理条件下如长期禁食条件、短期降温、长期热量限制、极低热量饮食、高脂肪、高能量饮食、妊娠以及脂肪细胞分化等已被证实可导致循环中Angptl4水平上调[15];此外，有研究显示，炎症因子、糖皮质激素、血管紧张素受体拮抗剂等均可调节Angptl4的表达[16-17]。

2 Angptl4的生物作用

2.1 Angptl4与脂质代谢 高脂血症包括高胆固醇血症及高甘油三酯血症，Dijk等[18]对于Angptl4在脂质代谢方面的研究表明，循环中升高的Angptl4，可导致高甘油三酯血症，而作用机制可能是高表达的Angptl4抑制了LPL的活性，使得甘油三酯（triglyceride，TG）的水解受到抑制，进而导致高甘油三酯血症。脂质代谢的动态平衡需要通过脂肪酶的干预来促进，而LPL是甘油三酯代谢过程的限速酶，它是由脂肪细胞等肝外实质细胞分泌的，进入血液后可水解血液中的极低密度脂蛋白及乳糜颗粒，从而生成甘油和脂肪酸。而这一过程是借助葡糖胺聚糖结合在毛细血管内皮上发挥作用的。

通过对转基因小鼠的研究发现，LPL单体与Angptl4蛋白的N端结构域相关联，从而使LPL二聚体和单体之间的平衡向后者转移，而只有二聚体形式的LPL才可分解甘油三酯，因此导致LPL受到抑制，进一步使血浆中TG的清除率降低，以及外周组织摄取游离脂肪酸减少，进而导致高甘油三酯血症[19]。但最近有研究显示，LPL作为单体的形式同样具有活性，Angptl4对LPL活性的抑制本质上是非竞争性的，所以并不一定需要将二聚体转化为单体发挥作用[20-21]。

另外，文献[11，22-23]提出了Angptl4抑制LPL的另一个机制，他们发现Angptl4能够与糖基化磷脂酰肌醇锚定高密度脂蛋白结合蛋白1（glycosylphosphatidylinositol-anchored high density lipoprotein-binding protein 1，GPIHBP1）结合并失活LPL，而GPIHBP1是在毛细血管内皮细胞上表达的蛋白质，能与LPL结合并将其转运至毛细血管腔的作用部位，而Angptl4与GPIHBP1的结合导致LPL无法与其结合并到达作用部位发挥作用，从而使血管内TG水解受阻导致严重的高甘油三酯血症。

因Angptl4主要在脂肪、肝脏和骨骼肌等组织中表达，短链脂肪酸可通过PPARγ受体激活而诱导Angptl4的合成，长链脂肪酸可通过激活PPARδ诱导骨骼肌细胞中Angptl4的产生和分泌[24]。有研究表明，肠道微生物群可抑制脂肪储存中Angptl4表达，而Angptl4可以通过肠道微生物机制促进胆汁酸的吸收[25]。

然而，Angptl4并不是唯一参与维持能量代谢平衡的血管生成素家族成员。另外两个成员，如Angptl3和Angptl8，可通过影响血浆TG水平抑制LPL活性。事实上，很多研究表明这些蛋白在小鼠和人类中过表达时，血浆TG水平升高。最近有一项研究提出了一个Angptl3-4-8分子模型来解释TG在心脏和骨骼肌中的传输[26]，该模型表明高脂肪饲养可诱导Angptl8表达，从而激活Angptl3-8通路，这会导致LPL受到抑制和血浆TG水平的升高，TG可以储存在白色脂肪组织中，而Angptl4的纤维蛋白原样结构域能刺激在白色脂肪組织中储存的TG的脂解作用[7]。在这种情况下，Angptl4浓度的降低使LPL活性增加，而相反的情况则会出现在禁食期间。Angptls对血脂水平的作用使得它们被认为是治疗血脂异常的靶点[8]，同时Angptl4对血脂异常以及对冠状动脉疾病的贡献也得到了证实[27-28]。

2.2 Angptl4与糖代谢 研究发现，Angptl4与糖代谢密切相关，主要表现为调节糖耐量以及胰岛素抵抗。在观察腺病毒介导的Angptl4过表达的小鼠血糖水平的研究中发现，小鼠的血糖水平较前下降，肝糖原含量升高，且在进行糖耐量实验时发现Angptl4可增强胰岛素的敏感性、增加外周组织对葡萄糖的利用[5]。在临床试验中也发现2型糖尿病患者血清Angptl4水平较健康者低，且Angptl4水平与血糖浓度、稳态模型-胰岛素抵抗指数呈负相关。因Angptl4的表达能受到PPARγ的调节，而常用的降糖药物吡格列酮是一种胰岛素增敏剂，可以通过活化PPARγ发挥减轻胰岛素抵抗、减少肝糖原分解的作用，在给予该药物后，发现血清Angptl4水平较前明显升高，提示它可能通过PPARγ的活化而增强Angptl4的表达，进而改善血糖水平及增强胰岛素敏感性。

但亦有其他研究得出截然不同的结论，Angptl4转基因小鼠在给予长期的高脂肪喂养后，血糖水平并未下降，反而出现了糖耐量减退[5]。这可能是由于Angptl4一方面提高了肝脏胰岛素的敏感性，使得血糖降低，而另一方面，因长期的高脂肪饮食，使得血浆游离脂肪酸升高，从而导致外周胰岛素敏感性减低，最终使糖耐量减退。因此，Angptl4对于糖代谢的作用需更深入的研究。

2.3 Angptl4与血管生成及血管通透性 大量研究证明，Angptl4无论在正常还是病理条件下均可调节血管内皮细胞的连接组织、控制血管通透性以及影响血管生成。目前，对于Angptl4在血管生成中的作用有较多报道，既有促进血管生成的研究结果，也有抗血管生成的结果，因此，其在血管生成方面的影响是具有争议的[29]。最近，较多的研究表明Angptl4为促血管生成因子，文献[30]发现重组人Angptl4可在生物体外以剂量依赖性的方式来刺激人真皮微血管内皮细胞小管的形成，并促进角膜新生血管的形成。但另一方面，Angptl4表现出抗血管生成的作用，Cazes等[31]的研究为此提供了证据，他们发现Angptl4可减少人脐静脉内皮细胞的迁移，并可减少人真皮微血管内皮细胞小管的形成和生长。文献[32]也证实了Angptl4可通过抑制ERK信号通路，抑制人脐静脉内皮细胞的形成和增殖。同时文献[33]也发现Angptl4的表达水平被两种有效的血管生成负性调节剂过氧化物酶体增殖物激活受体γ和α激动剂所刺激。

目前为止，我们无法很好的解释Angptl4这两种截然相反的作用，可能是因为Angptl4所处的组织环境不同，所以发挥的作用有所差异，其过程可能还和Angptl4结合与释放配偶体、蛋白的水解的不同有关。

2.4 Angptl4与肿瘤 研究发现Angptl4存在于各种肿瘤中，如乳腺癌、大肠癌、前列腺癌、肝癌和肾细胞癌[6]，它不仅影响内皮细胞的增殖和运动，而且还能刺激炎症和肿瘤细胞。而炎症过程在癌变过程中起着至关重要的作用，包括起始、生长、增殖、侵袭、血管生成和转移等机制。Angptl4作为炎症性癌变的中介物，在人类癌症中起着多种作用，且在肿瘤的生长和发展、氧化还原调节、血管生成和转移中发挥重要作用。

最近的发现揭示了它在肿瘤生长和进展、血管生成、代谢、转移中的作用。Angptl4在人类肿瘤中的不同作用主要归因于它所针对的细胞系统的不同，如癌症微环境、内皮细胞或代谢细胞，就其广泛的作用范围而言，Angptl4在人类癌症中的作用仍然存在争议。一直以来，很多研究表明Angptl4的作用可能完全不同，这取决于它的蛋白裂解和翻译后的修飾，其N-端结构域主要参与内分泌、脂质代谢、胰岛素敏感性、葡萄糖稳态的调节，C-端结构域的调节作用可能是肿瘤发生过程中复杂信号转导的关键调节因子。

肿瘤微环境的不同成分及其相互作用的分析一直是许多分子实验室研究的热点，尤其是大量的研究表明肿瘤微环境在癌症发展和进展中的关键作用。同时，Angptl4的促血管生成和抗血管生成的作用都是可靠的，这强烈依赖于相关的肿瘤微环境。且肿瘤微环境在肿瘤发生、发展的多个阶段，包括耐药、免疫逃逸、远处转移和血管生成中起着重要的作用。研究证实，缺氧条件是Angptl4与肿瘤发生的潜在联系，也是肿瘤微环境的一个显著特征，低氧状态会导致细胞周期蛋白的过度表达，氧敏感转录调节剂缺氧诱导因子1介导前列腺素类化合物的合成，尤其是前列腺素E2的合成[34]。环氧化酶2在巨噬细胞中被上调，从而触发其他参与抗肿瘤反应的免疫细胞的激活，而前列腺素E2水平的升高会刺激细胞内信号级联，从而诱导Angptl4的表达和分泌。另外，Angptl4能与β-整合素相互作用，诱导一种基于氧化还原的生存机制，包括激活SRC激酶和MAPK信号通路进而促进癌细胞生长和存活。然而，Kubo等[35]的一项研究却发现Angptl4对肿瘤起抑制作用，这与目前多数研究证实的促癌作用完全相反。由此看来，虽然目前对于Angptl4在肿瘤进展中的作用还没有很好的界定，并且还存在一些争议，但作为一种很有前途的肿瘤临床干预手段，将有可能在临床上得到应用。

2.5 Angptl4与炎症反应 在糖尿病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、肿瘤等多种疾病的病程中，均有炎症反应的参与，而在多数研究中发现在炎症因子如转化生长因子-β1、白细胞介素6、超敏C反应蛋白等升高的同时，Angptl4水平也较正常升高[36]。推断Angptl4与炎症因子存在一定的关联，但是其是否直接影响炎症反应尚不能肯定，仍待进一步的科学研究。

2.6 Angptl4与糖尿病肾病（DKD） 糖尿病是由于葡萄糖代谢异常所致的全身代谢性疾病，可导致多种微血管病发展，而糖尿病肾病就是其中较为重要的一种。DKD作为一种肾小球疾病，对世界范围内的广大人群有着极大的影响，现如今糖尿病患者的数量如日剧增，DKD的发病率也随着大幅提高，且DKD现已成为终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）的主要原因之一[37-39]。国际糖尿病联合会在2003年预测至2025年糖尿病的患病人数将达到3.33亿，但2017年已有4.25亿人患有糖尿病，同时，中国和其他发展中国家的糖尿病发病率仍在迅速地增长，DKD的患病率也越来越高，因DKD患者需长期用药，可能合并多种并发症，若发展至ESRD会有较大的治疗代价，给社会和经济造成了沉重的负担[40]。但是，对DKD患者而言，通过控制饮食、锻炼、降血压、降血糖、保护肾功能、纠正脂质代谢紊乱以及糖尿病宣教指导等常规的治疗方法，并不能取得理想的治疗效果[41]。因此积极探索科学、有效、安全、可靠的治疗方法和药物是当前需要解决的问题。DKD的发生发展与糖脂代谢异常、肾血流动力学改变、氧化应激、细胞因子、足细胞损害等多种因素密切相关[42]，且研究证实了足细胞的损伤在糖尿病肾病中起到重要作用，而Angptl4在足细胞的表达对于慢性肾脏疾病的发生发展发挥重要作用[43-44]。

DKD的临床特征主要包括尿蛋白排泄量的增加、肾功能的进行性下降，而微量白蛋白尿通常是DKD的第一临床表现，并且会进一步促进临床进展[45]。如果不采取有效的干预措施，蛋白尿水平将会进一步增加并最终导致肾衰竭[46-47]。最近，在人类和动物模型上进行的其他研究表明Angptl4参与了肾病综合征的发生及发展，表明Angptl4可通过负反馈回路将蛋白尿和高甘油三酯联系起来而发挥作用，同时，Angptl4也在肾小球基底膜的滤过屏障功能中发挥重要作用，并证实了足细胞分泌的Angptl4能导致肾小球基底膜的电荷屏障受损，这可能是蛋白尿形成的重要机制。另外，在微小病变性肾病的实验模型中发现足细胞中Angptl4高表达，并与蛋白尿的发生及发展密切相关[48]。Clement[49]研究也发现，在其他肾脏疾病中，如微小病变性肾病、膜性肾病、局灶节段增生性肾病，患者血循环中Angptl4的水平是明显升高的，且升高的Angptl4能导致出现高甘油三酯血症。

在机体的正常生理状态下，肾小球滤过膜具有分子屏障及电荷屏障，因滤过膜的通透性对肾小球滤过率起到重要作用，当滤过屏障作用受损时会严重影响肾小球滤过率，导致尿蛋白的排泄增多，当尿液中蛋白的含量增多明显超过近端小管重吸收量时，就形成了大量的蛋白尿。研究已证实，足细胞结构和功能的改变同样在2型糖尿病肾病的发生发展过程中起着关键作用[44]。因此，Angptl4对DKD是否有影响这一问题受到了较多的关注。

足细胞受损、高甘油三酯血症均在DKD的病程中起到重要作用。同肾病综合征相似，DKD患者足细胞损伤导致尿蛋白的增加，再进一步导致足细胞的损伤，形成了一个恶性的循环，最终会发展为ESRD[43]。另外，研究发现DKD患者血液中TG的水平较健康患者及单纯糖尿病患者高，而足细胞损伤及高甘油三酯血症又均可导致尿蛋白的排泄增加[50-51]。如前述，循环中高表达的Angptl4能使TG水平升高，而下调Angptl4表达或促进Angptl4的转化则可降低微小病变性肾病和DN大鼠的蛋白尿。由此表明，无论是在血脂方面还是足细胞损伤方面，Angptl4均能影响DKD患者尿蛋白的排泄从而影响疾病的进展。

Ma等[52]研究同樣发现，肾组织中高表达的Angptl4并非同血循环中脂肪细胞、肝细胞等分泌的Angptl4一样，而是由足细胞分泌的，且其分泌的Angptl4可在尿液中检测到。因足细胞分泌的Angptl4可在尿液中检测到，并且比尿蛋白出现的早，为DKD早期受损的足细胞分泌，并且随着蛋白尿的增加，Angptl4的水平也会相应升高，尿液中Angptl4的高表达，可进入到肾小球基底膜，导致电荷屏障受损，最终导致尿蛋白的排泄增加。

因此，检测尿液中Angptl4的水平可能对肾脏疾病的诊断起到提示作用。各种方法使DKD患者足细胞分泌的Angptl4水平的下调，可减少尿蛋白的排泄，从而起到肾脏保护作用并在一定程度上延缓疾病的进展。

3 基于Angptl4对DKD的治疗

目前针对DKD的治疗主要包括控制饮食、锻炼、降糖、控制血压、预防并发症的发生等，但是疗效不理想，因此需要进一步探索更加科学有效等治疗药物及方法。基于以往的研究，很多研究者把注意力集中在重组Angptl4上。Chugh等[53]研究出了几种突变Angptl4，将他们注射到肾病小鼠模型静脉中可观察到，小鼠的蛋白尿降低。同时，他们在DKD大鼠模型中也观察到，在注射突变Angptl4后，DKD大鼠的尿蛋白含量减少近50%。

如前述，血液中Angptl4与尿液中的Angptl4是两种不同的形式，尿液中的Angptl4为足细胞分泌的低唾液酸形式，而目前有研究通过给微小病变性肾病大鼠给予唾液酸前体补充唾液酸，使唾液酸化得到改善后，他们发现大鼠蛋白尿的程度得到了一定程度的改善[50]，证明了低唾液酸化形式的Angptl4的过表达对尿蛋白的排泄起到促进作用。另外，他克莫司作为钙调神经磷酸酶抑制剂，可以通过促进足细胞的修复、减少足细胞分泌Angptl4，使尿蛋白的排泄减少[54]。

另外，激活的肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）是DKD发病机制中重要的一环。血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blockers，ARB）及血管紧张素抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）类药物作为糖尿病肾病患者常规的药物治疗，已被证实可以有效地减少DKD患者尿蛋白，延缓蛋白尿的进程。一项为期五年的随访研究发现，使用ACEI或ARB类药物的治疗的250名2型糖尿病和早期DKD患者的血压、尿蛋白含量、肾小球滤过率的下降率均降低，证实了ACEI和ARB对蛋白尿及肾脏功能的保护作用[55]。盐酸贝那普利（Benazepril Hydrochloride，BH）作为常用的ACEI药物，已被用于治疗高血压和心力衰竭，且被证明可以产生强烈的血流介导的血管舒张反应，并显著减低糖尿病患者C反应蛋白。同时，BH已广泛用于慢性肾脏疾病，如肾性高血压、肾功能衰竭和DKD[56-57]。且有动物研究表明，经BH治疗后DKD小鼠的尿蛋白、尿素、肌酐、甘油三酯、总胆固醇水平降低，同时，BH处理后足细胞中Angptl4的表达显著降低，并伴随着DKD小鼠蛋白尿的减少以及肾小球病理的改善，证明了BH可能通过降低Angptl4的表达来改善糖尿病肾病的尿蛋白[58]。目前，盐酸贝那普利虽然在DKD患者的治疗中发挥作用，但作用机制尚不完全明确，它是否可以调节人血清及尿液Angptl4水平发挥治疗作用需要进一步研究。

综上，Angptl4具有多种生物作用，而各种作用的机制仍需要进一步探索。且Angptl4的表达可影响DKD的发生发展，因此，针对Angptl4的治疗可能为临床诊疗提供新思路。

参考文献

[1] KERSTEN S.Characterization of the Fasting-induced Adipose Factor FIAF，a Novel Peroxisome Proliferator-activated Receptor Target Gene[J].Journal of Biological Chemistry，2000，275（37）：28488-28493.

[2] KIM I，KIM H G，KIM H，et al.Hepatic expression，synthesis and secretion of a novel fibrinogen/angiopoietin-related protein that prevents endothelial-cell apoptosis[J].Biochemical Journal，2000，346（3）：603.

[3] YOON J C，CHICKERING T W，ROSEN E D，et al.Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma Target Gene Encoding a Novel Angiopoietin-Related Protein Associated with Adipose Differentiation[J].Molecular and Cellular Biology，2000，20（14）：5343-5349.

[4]中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，中华医学会心血管病学分会动脉粥样硬化与冠心病学组，中国医师协会心血管内科医师分会血栓防治专业委员会，中华心血管病杂志编辑委员会.稳定性冠心病诊断与治疗指南[J].中华心血管病杂志，2018，46（9）：680-694.

[5] ARYAL B， SINGH A K， ZHANG X，et al.Absence of ANGPTL4 in adipose tissue improves glucose tolerance and attenuates atherogenesis[J/OL].JCI Insight，2018，3（6）：e97918.

[6] CONWAY G D，BUZZA M S，MARTIN E W，et al.Correction to：PRSS21/testisin inhibits ovarian tumor metastasis and antagonizes proangiogenic angiopoietins ANG2 and ANGPTL4[J].Journal of Molecular Medicine，2019，97：691-709.

[7] MCQUEEN A E，KANAMALURU D，YAN K，et al.The C-terminal fibrinogen-like domain of angiopoietin-like 4 stimulates adipose tissue lipolysis and promotes energy expenditure[J].J Biol Chem，2017，292（39）：16122-16134.

[8] DIJK W，KERSTEN S.Regulation of lipid metabolism by angiopoietin-like proteins[J].Current Opinion in Lipidology，2016，27（3）：249-256.

[9] GOH Y Y，PAL M，CHONG H C，et al.Angiopoietin-Like 4 Interacts with Integrinsβ1 and β5 to Modulate Keratinocyte Migration[J].American Journal of Pathology，2010，177（6）：2791-2803.

[10] GOMEZ PERDIGUERO E，LIABOTIS-FONTUGNE A，DURAND M，et al.ANGPTL4-αvβ3 integrin interaction counteracts hypoxia-induced vascular permeability by modulating Src signalling downstream of VEGFR2[J].The Journal of Pathology，2016，240（4）：461-471.

[11] TEO Z，CHAN J S K，CHONG H C，et al.Angiopoietin-like 4 induces aβ-catenin-mediated upregulation of ID3 in fibroblasts to reduce scar collagen expression[J].Scientific Reports，2017，7（1）：6303.

[12] CHI X， SHETTY S K， SHOWS H W，et al.Angiopoietin-like 4 Modifies the Interactions between Lipoprotein Lipase and Its Endothelial Cell Transporter GPIHBP1[J].J Biol Chem，2015，290（19）：11865-11877.

[13] KIRSCH N，CHANG L S，KOCH S.Angiopoietin-like 4 Is a Wnt Signaling Antagonist that Promotes LRP6 Turnover[J].Developmental Cell，2017，43（1）：71-82.

[14] BITEROVA E，ESMAEELI M，ALANEN H I，et al.Structures of Angptl3 and Angptl4，modulators of triglyceride levels and coronary artery disease[J].Scientific Reports，2018，8（1）：6752-6758.

[15] NAHON K J， HOEKE G， BAKKER L E H，et al.Short-term cooling increases serum angiopoietin-like 4 levels in healthy lean men[J].Journal of Clinical Lipidology，2018，12（1）：56-61.

[16] INGERSLEV B，HANSEN J S，HOFFMANN C，et al.

Angiopoietin-like protein 4 is an exercise-induced hepatokine in humans，regulated by glucagon and cAMP[J].Molecular Metabolism，2017，6（10）：1286-1295.

[17] Van LEEUWEN E M，POLAŠEK O，KOLÈIÆI，et al.Meta-analysis of 49 549 individuals imputed with the 1000 Genomes Project reveals an exonic damaging variant in ANGPTL4 determining fasting TG levels.[J].Journal of Medical Genetics，2016，53（7）：441-449.

[18] DIJK W，BEIGNEUX A P，LARSSON M，et al.Angiopoietin-like 4（ANGPTL4）promotes intracellular degradation of lipoprotein lipase in adipocytes[J].Journal of Lipid Research，2016，57（9）：1670-1683.

[19] OTENG A B，RUPPERT P M M，BOUTENS L，et al.

Characterization of ANGPTL4 function in macrophages and adipocytes using Angptl4-knockout and Angptl4-hypomorphic mice[J].Journal of Lipid Research，2019，60（10）：1741-1754.

[20] BEIGNEUX A P，ALLAN C M，SANDOVAL N P，et al.

Lipoprotein lipase is active as a monomer.[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2019，116（3）：6319-6328.

[21] GUTGSELL A，GHODGE S，BOWERS A，et al.Mapping the sites of the lipoprotein lipase（LPL）–angiopoietin-like protein 4（ANGPTL4）interaction provides mechanistic insight into LPL inhibition[J].Journal of Biological Chemistry，2018，294（8）：2678-2689.

[22] MYSLING S， KRISTENSEN K K， LARSSON M，et al.The angiopoietin-like protein ANGPTL4 catalyzes unfolding of the hydrolase domain in lipoprotein lipase and the endothelial membrane protein GPIHBP1 counteracts this unfolding[J/OL].Elife，2016，5：e20958.

[23] WIENEKE D，RUPPERT P M M，OOST L J，et al.

Angiopoietin-like 4 promotes the intracellular cleavage of lipoprotein lipase by PCSK3/furin in adipocytes[J].Journal of Biological Chemistry，2018，293（36）：14134-14145.

[24]郭靜.短链脂肪酸通过ANGPTL4/6分子抑制脂肪细胞脂肪储存[A].2019中国肿瘤学大会论文集[C].重庆：中国抗癌协会，2019：2083.

[25] JANSSEN A W F，DIJK W，BOEKHORST J，et al.ANGPTL4 promotes bile acid absorption during taurocholic acid supplementation via a mechanism dependent on the gut microbiota[J].Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids，2017，1862（10 Pt A）：1056-1067.

[26] ZHANG R.The ANGPTL3-4-8 model，a molecular mechanism for triglyceride trafficking.[J].Open Biology，2016，6（4）：150272.

[27] STITZIEL N O，STIRRUPS K E，MASCA N G D，et al.Coding Variation in ANGPTL4，LPL，and SVEP1 and the Risk of Coronary Disease[J].New England Journal of Medicine，2016，374（12）：1134-1144.

[28] GENETICS N，GRETARSDOTTIR S，THORLEIFSSON G，

et al.Variants with large effects on blood lipids and the role of cholesterol and triglycerides in coronary disease[J].Nature Genetics，2016，48（6）：634-639.

[29] CHEN S，YANG M，CHANG S.LncRNA CCAL Promotes Angiogenesis Through Regulating the MiR-29b/ANGPTL4 Axis in Osteosarcoma[J].Cancer Management and Research，2020，12：10521-10530.

[30] BABAPOOR-FARROKHRAN S，JEE K，PUCHNER B，et al.Angiopoietin-like 4 is a potent angiogenic factor and a novel therapeutic target for patients with proliferative diabetic retinopathy[J].Proceedings of the National Academy of Sciences，2015，112（23）：3030-3039.

[31] CAZES A，GALAUP A，CHOMEL C，et al.Extracellular Matrix-Bound Angiopoietin-Like 4 Inhibits Endothelial Cell Adhesion，Migration，and Sprouting and Alters Actin Cytoskeleton[J].Circulation Research，2006，99（11）：1207-1215.

[32] OKOCHI-TAKADA E，HATTORI N，TSUKAMOTO T，et al.ANGPTL4 is a secreted tumor suppressor that inhibits angiogenesis[J].Oncogene，2014，33（17）：2273-2278.

[33] LIU L，ZHUANG X，JIANG M，et al.activators in the pathogenesis of preeclampsia[J/OL].Cell Death&Disease，2017，8（9）：e3054.

[34] SHENGWEI H，WENGUANG X，ZHIYONG W，et al.Crosstalk between the HIF-1 and Toll-like receptor/nuclear factor-κB pathways in the oral squamous cell carcinoma microenvironment[J].Oncotarget，2016，7（25）：37773-37789.

[35] KUBO H，KITAJIMA Y，KAI K，et al.Regulation and clinical significance of the hypoxia-induced expression of ANGPTL4 in gastric cancer[J].Oncology Letters，2016，11（2）：1026-1034.

[36] CHANG A S，HATHAWAY C K，SMITHIES O，et al.

Transforming growth factorβ1 and diabetic nephropathy[J].American Journal of Physiology Renal Physiology，2016，（8），F689-F696.

[37] KOYE D N，SHAW J E，REID C M，et al.Incidence of chronic kidney disease among people with diabetes：a systematic review of observational studies[J].Diabetic Medicine，2017，34（7）：887-901.

[38] KOYE D N，MAGLIANO D J，NELSON R G，et al.The Global Epidemiology of Diabetes and Kidney Disease[J].Advances in Chronic Kidney Disease，2018，25（2）：121-132.

[39] NANDITHA A，MA R C W，RAMACHANDRAN A，et al.

Diabetes in Asia and the Pacific：Implications for the Global Epidemic[J].Diabetes Care，2016，39（3）：472-485.

[40] CHO N H，SHAW J E，KARURANGA S，et al.IDF Diabetes Atlas：Global estimates of diabetes prevalence for 2017 and projections for 2045[J].Diabetes Res Clin Pract，2018，138：271-281.

[41] BULLOCK A， BURROWS N R， NARVA A S，et al.Vital Signs：Decrease in Incidence of Diabetes-Related End-Stage Renal Disease among American Indians/Alaska Natives—United States，1996-2013[J].MMWR Morb Mortal Wkly Rep，2017，66（1）：26-32.

[42]李嘉欣，馬婷婷，南一，等.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].临床肾脏病杂志，2019，19（11）：860-864.

[43] SHAWAF E A，ABU-FARHA M，DEVARAJAN S，et al.

ANGPTL4：A Predictive Marker for Diabetic Nephropathy[J].

J Diabetes Res，2019，2019：4943191.

[44]范小丽，侯倩，戚芸毓，等.肾病患者血管生成素样蛋白-4与人足细胞损伤的相关性研究[J].检验医学与临床，2018，15（23）：3556-3559.

[45] ALICIC R Z，ROONEY M T，TUTTLE K R.Diabetic Kidney Disease：Challenges，Progress，and Possibilities[J].Clin J Am Soc Nephrol，2017，12（12）：2032-2045.

[46] MACISAAC R J，EKINCI E I.Progression of Diabetic Kidney Disease in the Absence of Albuminuria[J].Diabetes Care，2019，42（10）：1842-1844.

[47] CHEN C，WANG C，HU C，et al.Normoalbuminuric diabetic kidney disease[J].Frontiers of Medicine，2017，11（3）：310-318.

[48] VISTISEN D，ANDERSEN G S，HULMAN A，et al.Progressive Decline in Estimated Glomerular Filtration Rate in Patients With Diabetes After Moderate Loss in Kidney Function—Even Without Albuminuria[J].Diabetes Care.2019;42（10）：1886-1894.

[49] CLEMENT L C.Angiopoietin-Like 4（Angptl4）in MCNS[M].Japan：Springer，2016.

[50] CHUGH S S，CLEMENT L C，MACÉ C.New Insights Into Human Minimal Change Disease：Lessons From Animal Models[J].American Journal of Kidney Diseases，2012，59（2）：284-292.

[51]呂艳红，毛英杰，樊春梅.2型糖尿病与2型糖尿病肾病患者血脂、肾功能指标变化分析[J].中国实用医药，2019，14（33）：57-58.

[52] MA J，CHEN X，LI J S，et al.Upregulation of podocyte-secreted angiopoietin-like-4 in diabetic nephropathy[J].Endocrine，2015，49（2）：373-384.

[53] CHUGH S S，MACÉ C，CLEMENT L C，et al.Angiopoietin-like 4 based therapeutics for proteinuria and kidney disease[J].Frontiers in Pharmacology，2014，5：23.

[54]葛敬标，尤青，张芳，等.他克莫司对膜性肾病患者的辅助性T细胞和Angptl4的影响[J].中国临床药理学杂志，2019，35（22）：2804-2807.

[55] BARNETT A H，BAIN S C，BOUTER P，et al.Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy.[J].New England Journal of Medicine，2004，351（19）：1952-1961.

[56]刘春生.前列地尔联合贝那普利治疗糖尿病肾病蛋白尿的临床效果分析[J].中国现代药物应用，2020，14（1）：161-163.

[57]茹彦海，张雅静.贝那普利联合羟苯磺酸钙对糖尿病肾病患者肾功能及血糖的影响[J].临床心身疾病杂志，2020，26（1）：24-27.

[58] XUE L，FENG X，WANG C，et al.Benazepril hydrochloride improves diabetic nephropathy and decreases proteinuria by decreasing ANGPTL-4 expression[J].BMC Nephrology，2017，18（1）：307.

（收稿日期：2021-07-15） （本文编辑：田婧）