2型糖尿病患者白内障术后干眼的风险模型构建

鲜依鲆，周杨琳，姚 曼

0引言

糖尿病性白内障是糖尿病患者的常见并发症，随着人们生活质量的改善及饮食习惯的改变，糖尿病性白内障的发病率随着糖尿病发病率的增加而呈逐年上升趋势[1]。糖尿病患者并发白内障发病初期临床症状并不明显，偶有患者出现固定性黑点，但其病情发展迅速，若未及时得到有效治疗，患者逐渐出现视物模糊的症状，随着病情的加重甚至导致失明，严重影响患者的视力和生活质量[2]。糖尿病患者并发白内障的机制尚未完全明确，目前认为其主要由于醛糖还原酶活性增强，使大量葡萄糖转化为山梨醇而引起[3]。目前，手术仍是治疗白内障的有效方法，其中白内障超声乳化吸除术联合人工晶状体植入术最为有效，具有损伤小、恢复快、收益好等优点[4]。但部分患者术后仍出现不同程度的异物感、眼睛干涩肿胀、视物模糊等干眼症状，尤其是合并2型糖尿病的患者，术后更容易并发干眼[5]。以往的国内外报道中，多关于白内障患者术后并发干眼的危险因素研究，也有少量关于糖尿病患者术后并发干眼的研究，但各项研究的结果不一，影响因素尚未明确，还需进一步探讨。本研究探讨影响2型糖尿病患者白内障术后并发干眼的危险因素，并构建风险预测模型，为临床上风险因素的早期识别及干预提供参考，对于降低患者术后干眼的发生率、提高患者生活质量具有重要意义。

1对象和方法

1.1对象选取2019-04/2021-04我院收治的合并2型糖尿病的白内障手术患者212例212眼作为研究对象，根据术后1wk是否并发干眼，将患者分为干眼组(43例43眼)和无干眼组(169例169眼)。干眼组男19例，女24例，年龄45～70(平均61.35±7.28)岁，白内障病程1～15(平均7.12±2.06)mo；无干眼组男86例，女83例，年龄46～72(平均60.47±7.13)岁，白内障病程1～15(平均6.49±1.85)mo。纳入标准：(1)符合1999年世界卫生组织(World Health Organization，WHO)对2型糖尿病的诊断标准[6]；(2)符合白内障的诊断标准[7]。排除标准：(1)配戴角膜接触镜；(2)术前3mo有角膜炎、结膜炎等活动性炎症；(3)合并其他影响泪液分泌的免疫、全身代谢性疾病；(4)无法正常交流；(5)合并青光眼等眼部疾病。干眼诊断标准[8]：(1)有异物感、干燥感、不适感、疲劳、灼烧感、视力波动等主观症状之一，基础泪液分泌试验(Schirmer Ⅰ test，SⅠt)≤5mm/5min，泪膜破裂时间(break-up time，BUT)≤5s；(2)存在上述主观症状之一，且角膜荧光素染色(corneal fluorescein staining，FL)阳性(角膜表面出现超过1点即为染色阳性)，5mm/5min

1.2方法

1.2.1一般资料的收集通过电子病历收集所有入选患者的一般资料，包括年龄、性别、白内障病程、是否合并高血压、角结膜疾病史、翼状胬肉(Ⅰ～Ⅲ级)、睑板腺功能障碍(轻度和中度)、晶状体核硬度分级(Ⅰ～Ⅴ级)、手术切口(2.2、3.0mm)、手术切口数量(1、2个)。自行设计调查问卷，评估患者对疾病的认知水平，问卷内容包括白内障基础知识、注意事项、药物应用、饮食、运动5项内容，每项评分20分，总分100分，总分<60分为低水平，60～80分为中等水平，>80分为高水平，其中中等水平和高水平为对疾病的认知水平良好。采用汉密斯顿焦虑量表(Hamilton anxiety scale，HAMA)评估患者术后焦虑情况，共14个条目，每个条目按严重程度分为无症状、轻、中等、重、极重症状5级，分别计为0、1、2、3、4分，HAMA总分≥14分定义为焦虑。采用汉密斯顿抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)评估患者术后抑郁情况，共24个条目，每个条目的评分方法同HAMA，HAMD总分≥20分定义为存在抑郁(轻度或中度抑郁)。采用Morisky用药依从性问卷调查患者的用药依从性，包括是否有忘记服药的经历、是否存在不按时服药的情况、当出现不良反应时是否擅自停药、当症状改善时是否擅自停药4个问题，患者回答上述4个问题均为“否”则为用药依从性良好，否则为依从性较差。

1.2.2手术方法患者术前空腹血糖控制在8.3mmol/L以下，术前糖化血红蛋白(HbA1c)水平控制在8%以下。所有患者手术均由同一主刀医师完成。患者取仰卧位，盐酸奥布卡因滴眼液进行表面麻醉后用5%聚维酮碘进行结膜囊冲洗，复方托吡卡胺滴眼液散瞳，在角膜边缘2∶00位进行角膜侧切，撕囊镊环形撕囊，超声乳化。吸出残留皮质，注入黏弹剂，将人工晶状体植入囊袋中。注吸黏弹剂，水密处理切口，妥布霉素地塞米松眼膏涂抹结膜囊，包扎术眼。

1.2.3观察指标术后1wk，抽取患者的静脉血5mL，采用酶联免疫吸附试验(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测血清中白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、丙二醛(malondialdehyde，MDA)、脂质过氧化物(lipid peroxide，LPO)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平，采用ABTS比色法检测总抗氧化能力(total antioxidant capacity，TAC)水平，采用HbA1c测定仪测定HbA1c水平。此外，采用眼表疾病指数(ocular surface disease index，OSDI)问卷对患者术后1wk的生活质量进行评价，包括视功能评价、环境触发因素、眼部不适症状3个部分，每个部分4个评价项目，每个项目0～4分，总分0～48分，得分越高，提示患者的临床症状持续频率越高，生活质量越差。

2结果

2.1两组患者一般资料的比较两组患者的角结膜疾病史、翼状胬肉、睑板腺功能障碍、晶状体核硬度、疾病认知水平、术后焦虑、术后抑郁、手术切口、用药依从性差异均有统计学意义(P<0.05)，年龄、性别、白内障病程、合并高血压、翼状胬肉严重程度分级、睑板腺功能障碍严重程度、手术切口数量差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 一般资料

2.2两组患者术后1wk实验室检查指标的比较干眼组患者术后1wk IL-1β、IL-6、TNF-α、HbA1c水平明显高于无干眼组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，但两组患者氧化应激指标差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。绘制ROC曲线分析术后1wk IL-1β、IL-6、TNF-α、HbA1c预测患者术后并发干眼的最佳临界值分别为31.26ng/mL、29.42ng/mL、77.68ng/mL、6.50%，ROC曲线下面积分别为0.746(95%CI：0.677～0.851)、0.831(95%CI：0.773～0.888)、0.795(95%CI：0.731～0.859)、0.857(95%CI：0.805～0.910)，灵敏度分别为79.31%、87.46%、82.72%、92.38%，特异度分别为80.45%、86.42%、83.68%、93.16%，见图1。

图1 术后1wk各实验室检测指标预测术后干眼发生的ROC曲线。

表2 术后1wk实验室指标检查结果

2.3多因素Logistic回归分析影响术后并发干眼的因素将上述干眼组与无干眼组间差异具有统计学意义的指标作为自变量，将术后发生干眼(未发生=0，发生=1)作为因变量，采用逐步法筛选变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，术后焦虑、术后抑郁、手术切口为3.0mm、术后1wk IL-1β>31.26ng/mL、IL-6>29.42ng/mL、TNF-α>77.68ng/mL、HbA1c≥6.50%均是导致2型糖尿病患者白内障术后并发干眼的危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 多因素Logistic回归分析影响术后并发干眼的因素

2.4预测术后并发干眼模型的构建根据多因素Logistic回归分析结果，构建预测术后并发干眼的列线图模型，结果显示，术后焦虑积分为41.24分，术后抑郁为30.73分，手术切口3.0mm为22.71分，IL-1β>31.26ng/mL为37.08分，IL-6>29.42ng/mL为26.65分，TNF-α>77.68ng/mL为35.26分，HbA1c≥6.50%为24.46分，所得总分(218.13分)对应的值即为列线图模型预测2型糖尿病患者白内障术后干眼的发生率(20.28%)，见图2。

图2 2型糖尿病患者白内障术后干眼发生率的列线图预测模型。

2.5模型的评价采用概率校准曲线和预测概率分布图评价列线图模型预测2型糖尿病患者白内障术后并发干眼的准确性，结果显示(图3)，列线图预测模型的校准曲线与标准曲线较为贴近，重合度较高，拟合度良好，Hosmer-Lemeshow拟合优度检验显示差异无统计学意义(χ2=3.183，P=0.074)，提示模型预测的准确性较高；列线图模型的预测概率大多分布在0和1附近，比较自信。

图3 列线图预测模型的评价 A：概率校准曲线；B：预测概率分布图。

2.6两组患者术后1wk生活质量评分的比较术后1wk，干眼组患者视功能评价、环境触发因素、眼部不适症状、OSDI总评分均明显高于无干眼组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 术后1wk生活质量评分 分)

3讨论

干眼以不稳定的泪膜为特征，是由于泪液的质、量的异常引起泪膜不稳定及眼表损害，从而导致眼部不适症状的一类疾病，是白内障超声乳化术后的常见并发症[9]。干眼的发病机制尚未完全阐明，目前认为其主要与眼表细胞凋亡及炎症反应有关[10]。糖尿病患者白内障术后干眼的发病率明显高于单纯白内障患者[11]。糖尿病患者的自身泪膜功能较差，末梢神经功能减退，同时高糖水平破坏了结膜杯状细胞增殖，抑制胶原蛋白和泪液的分泌水平，泪液反射性分泌不足且蒸发快，破坏泪膜的稳定性，从而导致干眼的发生[12]。本研究探讨影响2型糖尿病患者白内障术后并发干眼的危险因素，为临床上降低术后干眼发生率、提高患者术后生活质量提供参考。

糖尿病患者血糖浓度较高，术后伤口愈合缓慢，再加上术后眼部的不适感，使患者对术后恢复感到忧虑，从而产生焦虑、抑郁情绪。本研究发现，术后焦虑、抑郁是导致2型糖尿病患者白内障术后并发干眼的危险因素，与程远等[13]研究结果一致，分析其原因可能是由于焦虑、抑郁等负性情绪会刺激大脑海马组织，扰乱脑垂体和肾上腺激素功能，降低视觉传导、信息加工功能，导致患者眼部肌肉收缩、舒张步骤不协调，从而出现干眼症状[14]。李夫荣等[15]研究表明，手术切口长度增加导致糖尿病患者白内障超声乳化术后干眼发生率增加，且术后干眼症状指标改善缓慢。这与本研究结论一致，本研究发现手术切口为3.0mm是导致2型糖尿病患者白内障术后并发干眼的危险因素。

角膜上皮是人体神经最密集的部位之一，为了避免受到外界刺激，健康的角膜神经末梢位于上皮翼状细胞之间，但白内障手术的机械损伤及术后组织水肿、炎症反应等的刺激均可能导致角膜神经末梢暴露，改变其形态和密度，这些改变均与干眼的发生密切相关[16]，手术切口越大，对角膜神经末梢的影响越大，术后发生干眼的风险增加。另有研究表明，焦虑、抑郁等不良情绪可通过激发炎症反应而增加白内障患者术后干眼的发生风险[17]。焦虑、抑郁等情绪可刺激海马组织释放大量的利尿激素和促肾上腺皮质激素，导致局部微循环障碍和缺血缺氧反应，改变炎症因子水平，导致细胞增殖、组织修复能力受到影响。本研究结果显示，术后1wk血清中炎症因子IL-1β、IL-6、TNF-α水平升高是导致术后发生干眼的危险因素，陈玉红等[18]也通过IL-1β、IL-6、TNF-α水平变化评价白内障超声乳化术后干眼的治疗效果，表明IL-1β、IL-6、TNF-α水平与干眼有关。IL-1β是炎症反应的重要介质，参与细胞增殖、分化、凋亡等多种细胞活动，IL-6可通过促进淋巴细胞增殖、激活中性粒细胞，诱导炎症反应的发生，TNF-α在炎症早期具有促进炎症反应的触发作用，IL-1β、IL-6、TNF-α水平升高，促进炎症反应，影响角膜细胞增殖及组织修复能力，延长角膜神经末梢的暴露时间，从而增加术后干眼的发生风险。HbA1c是血红蛋白在高糖作用下产生的不可逆的非酶糖基化产物，可反映血糖控制水平，而糖尿病患者白内障术后更容易发生干眼，故推测HbA1c可能与糖尿病患者白内障手术后发生干眼有关。本研究发现，术后1wk血液中HbA1c≥6.50%是导致患者术后并发干眼的危险因素，与曹智等[19]研究结果一致。HbA1c升高，提示患者的血糖控制不佳，高血糖水平抑制角膜神经的传导，抑制泪液分泌，破坏泪膜稳定性，从而导致术后干眼的发生。

本研究构建了预测2型糖尿病患者白内障术后并发干眼的列线图模型，概率校准曲线及预测概率分布图结果显示，列线图模型预测的准确性较高，具有较高的预测价值。本研究还发现，白内障术后干眼患者的视功能评价、环境触发因素、眼部不适症状等反应生活质量的指标评分明显高于无干眼组患者，与张迪梅等[20]研究结果一致，表明2型糖尿病患者白内障手术后并发干眼会影响患者术后的生活质量。因此，临床上需根据患者术后并发干眼的风险因素制定早期干预措施，如对患者术前、术后进行适当的心理疏导，减轻焦虑、抑郁情绪；手术过程中尽量采用2.2mm大小的手术切口；术前对2型糖尿病患者进行降糖治疗，使患者的血糖水平控制在8.3mmol/L以下，以降低术后并发干眼的风险，有利于术后恢复，提高患者的生活质量。本研究中，合并2型糖尿病的白内障患者术后发生干眼和未发生干眼的患者数量差异较大，原因可能是影响患者术后并发干眼的各影响因素间存在关联，切口大、HbA1c较高的患者术后伤口愈合缓慢，容易导致感染的发生，IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子水平升高，术后恢复慢对患者的心理也产生一定的影响，容易使患者产生焦虑或抑郁的负面情绪，更不利于术后恢复，这可能是导致术后干眼患者和非干眼患者数量差异大的原因，但具体机制还需扩大样本量进一步探究。

综上所述，术后焦虑、术后抑郁、手术切口为3.0mm、术后1wk 血清IL-1β>31.26ng/mL、IL-6>29.42ng/mL、TNF-α>77.68ng/mL、HbA1c≥6.50%均是导致2型糖尿病患者白内障术后并发干眼的危险因素，早期识别危险因素并及时进行干预，有利于降低术后干眼发生率，提高患者生活质量。