气滞胃痛颗粒联合质子泵抑制剂治疗反流性食管炎的Meta分析

魏堰翀，刘富林，朱哲琴，夏旭婷

（湖南中医药大学，湖南 长沙 410208）

胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）临床表现复杂多样，是消化系统常见的多发性、难治性疾病。根据食管损伤表现一般将本病分为反流性食管炎（RE）、非糜烂性反流病（NERD）和barrett 食管三种类型，其中RE 在GERD 患者中最为常见，约占 30%～40%［1］。质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）是目前针对 RE 治疗的首选药物，可有效缓解反流症状，促进糜烂食管黏膜愈合，但仍有部分患者经PPI 治疗后症状无缓解，或者出现皮肤及其附件损害、消化系统及精神神经系统方面的不良反应［2］。联合使用中药可能比单独使用PPI 更具优势。气滞胃痛颗粒是由柴胡、延胡索、枳壳等组成的中药制剂，有研究表明应用气滞胃痛颗粒联合PPI 治疗RE 疗效显著，但尚缺乏系统的分析评价。本研究对气滞胃痛颗粒联合PPI 治疗RE 的临床疗效及安全性进行系统评价，以期为临床实践提供更有力的证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：已发表的随机对照试验（randomized clinical trial，RCT），语种为中文或者英文。②研究对象：根据胃镜确诊为RE，并存在烧心、反酸、胸痛等不适症状的患者。③干预措施：观察组采用气滞胃痛颗粒联合PPI 治疗；对照组采用PPI 治疗。④结局指标：主要结局指标包括临床有效率、内镜下有效率；次要结局指标包括复发率、不良反应发生率、血清胃泌素（GAS）水平、血清胃动素（MOT）水平。

1.1.2 排除标准 ①存在消化道溃疡或既往有食管或胃部手术史的患者；②重复发表的文献（同一作者及团队的系列研究则选用纳入数据更全面、随访时间更长的研究）；③未提供原始数据或数据缺失，无法提取或转化所需数据的文献；④结局指标不明确的研究。

1.2 文献检索策略 计算机检索CNKI、WanFang Data、VIP、CBM、PubMed 和The Cochrane Library 数据库，搜集气滞胃痛颗粒治疗RE 的RCT，检索时间限定为建库至2021 年7 月。中文检索词包括气滞胃痛颗粒、反流性食管炎、反流性食道炎等；英文检索词包括Qizhi Weitong Granules、reflux esophagitis、gastroesophageal reflux、oesophagitis等。

1.3 文献筛选与资料提取 由2 名研究者独立筛除不相关文献，依据纳入及排除标准对文献资料进行提取并交叉核对，如有争议，通过讨论后由第三方协助解决。提取内容包括：第一作者、发表年份、例数、偏倚风险评价的关键要素、干预措施、结局指标、疗程等。

1.4 统计学分析 采用Revman 5.4 软件进行Meta 分析，二分类变量采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（95%CI）为效应分析统计量，连续型变量采用均数差（MD）及其95%置信区间（95%CI）为效应分析统计量。对纳入文献的研究数据以Q 检验和I2检验进行异质性分析，若P＞0.1 且I2＜50%，提示研究间异质性较小，采用固定效应模型计算效应量；反之认为各研究间异质性较大，进一步分析异质性来源，若无明显临床异质性的影响，则选取随机效应模型计算效应量。

2 结 果

2.1 文献筛选流程及结果 初步检索共获得文献52篇，经逐层筛选，最终纳入12个RCT［3-14］，均为中文文献。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 基本特征及质量评价 纳入的12 篇文献中，10篇提及随机分配，其中，7 篇文章指出采用随机数字法，1 篇文章采用双盲法随机，1 篇文章采用抛硬币法随机，其余1 篇未明确指出随机方法。所有研究均完整记录了结局指标，均未描述分配隐藏方法，均无盲法、选择性报告。纳入研究基本情况见表1，偏倚风险评价结果见图2。

图2 纳入文献偏倚评价

表1 纳入文献的基本特征

续表1

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床有效率 共11 篇RCT 分析了临床有效率，包括1 226例患者。异质性检验结果显示，11篇文献间不存在明显异质性（I2=0%，P=0.51），选取固定效应模型合并 效 应量，结 果 RR=1.23，95%CI［1.17，1.29］，Z=8.22，P＜0.000 01，差异有统计学意义，表明气滞胃痛颗粒联合PPI 治疗RE 的临床有效率高于单纯PPI治疗。见图3。

图3 两组临床有效率的Meta分析结果

2.3.2 胃镜有效率 共3 篇RCT 分析了胃镜有效率，包括298 例患者。异质性检验结果显示，3 篇文献间不存在明显异质性（I2=1%，P=0.36），选取固定效应模型合并效应量，结果 RR=1.25，95%CI［1.11，1.39］，Z=3.80，P=0.000 1，差异有统计学意义，表明气滞胃痛颗粒联合PPI 治疗RE 的胃镜有效率高于单纯PPI 治疗。见图4。

图4 两组胃镜有效率的Meta分析结果

2.3.3 复发率 共4 篇RCT 分析了复发率，包括364例患者。异质性检验结果显示，4 篇文献间不存在明显异质性（I2=0%，P=0.60），选取固定效应模型合并效应量，结果 RR=0.43，95%CI［0.29，0.65］，Z=4.06，P＜0.000 1，差异有统计学意义，表明气滞胃痛颗粒联合PPI治疗RE的复发率低于单纯PPI治疗。见图5。

图5 两组复发率的Meta分析结果

2.3.4 不良反应率 共5 篇RCT 分析了不良反应率，包括650 例患者。异质性检验结果显示，5 篇文献间不存在明显异质性（I2=0%，P=0.77），选取固定效应模型合并效应量，结果RR=0.62，95%CI［0.38，1.02］，Z=1.89，P=0.06，差异无统计学意义，表明两组不良反应率相似。见图6。

图6 两组不良反应率的Mtea分析结果

2.3.5 血清胃泌素水平 共7 篇RCT 分析了血清胃泌素水平，包括862 例患者。异质性检验结果显示，7篇文献间不存在明显异质性（I2=0%，P=0.43），选取固定效应模型合并效应量，结果MD=38.67，95%CI［35.31，42.04］，Z=22.54，P＜0.000 01，差异有统计学意义，表明气滞胃痛颗粒联合PPI 治疗后的血清胃泌素水平高于单纯PPI治疗。见图7。

图7 两组血清胃泌素的Meta分析结果

2.3.6 血清胃动素水平 共8 篇RCT 分析了血清胃动素水平，包括982 例患者。异质性检验结果显示，8篇文献间不存在明显异质性（I2=37%，P=0.13），选取固定效应模型合并效应量，结果MD=37.55，95%CI［31.98，43.11］，Z=13.22，P＜0.000 01，差异有统计学意义，表明气滞胃痛颗粒联合PPI 治疗后的血清胃动素水平高于单纯PPI治疗。见图8。

图8 两组血清胃动素的Meta分析结果

2.4 发表性偏倚 选取临床有效率为指标，使用Revman 5.4 制作漏斗图。漏斗图显示研究不完全对称分布，提示可能存在发表偏倚，见图9。

图9 纳入文献偏倚分析漏斗图

3 讨 论

有研究表明，目前我国人群RE 的总体患病率为4%［15］，且有逐年增高的趋势。质子泵抑制剂是RE 诱导缓解和维持治疗的首选药物，但停药后复发率高，且质子泵抑制剂单药治疗RE 的疗效难以达到理想的状态，临床上多主张采用联合用药方案。中西医结合治疗RE 具有降低复发率、缩短治疗疗程等优势。本病归属于中医学“吞酸”“食管瘅”等范畴［16］。中医认为本病以胃失和降、胃气上逆为基本病机［17］，以疏肝理气，使中焦气机平衡为基本治疗原则。气滞胃痛颗粒由《伤寒论》四逆散化裁而成，主要成分为白芍、炙甘草、香附、柴胡、延胡索、枳壳，其中，白芍、炙甘草缓急止痛，柴胡疏肝解郁，延胡索、枳壳、香附行气提神，诸药合用，共奏疏肝理气、和胃止痛之功效［18］。临床观察表明，气滞胃痛颗粒联合质子泵抑制剂治疗RE，可明显提高胃动力，改善胃反流症状，降低复发率，但尚缺乏系统的分析和评价。本Meta 分析纳入12 项气滞胃痛颗粒联合PPI治疗RE的RCT，结果显示气滞胃痛颗粒联合PPI 治疗RE 较单独PPI 治疗能显著提高临床有效率、胃镜有效率、胃动力，降低复发率，且不会增高不良反应发生率。

但本系统评价尚存在一定局限性：①各项研究的原始数据均来自中国，缺乏针对其他国家或地区的研究，可能存在一定局限性；②缺乏高质量、大样本、多中心的RCT 数据，本Meta 分析纳入的研究均未明确隐藏分配、干预盲法和测量盲法，可能存在偏倚；③各研究应用的PPI种类及剂量不同，用药疗程不同，部分研究联合使用了促胃动力药，可能导致临床异质性。

综上所述，气滞胃痛颗粒联合PPI治疗RE比单独应用PPI 治疗的临床疗效及胃镜下疗效更显著，复发率更低，且不增高不良反应率。由于纳入分析的文献质量及样本量的局限性，上述结论仍需大样本、多中心、高质量双盲试验进一步验证。