高原诱发急性大面积肺栓塞为首发症状的原发性抗磷脂综合征

普布卓玛 次旦卓嘎* 赵慧颖 程渊

（1.西藏自治区人民医院保健特需部，西藏 拉萨 850000；2.北京大学人民医院重症医学科；3.北京大学第一医院呼吸内科，北京 100034）

抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种自身免疫性疾病，以动脉和（或）静脉血栓形成、妊娠丢失为临床特征，伴持续阳性的抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，APL）。不伴有其他自身免疫性疾病的APS称为原发性抗磷脂综合征（primaryAPS,PAPS）。继发于系统性红斑狼疮或其他自身免疫性疾病，称为继发性抗磷脂综合征（secondaryAPS,SAPS）。年轻人群中血栓事件最常见的病因为血栓性APS[1]。目前血栓性APS的治疗建议是长期（通常是终生）维生素K 拮抗剂（华法林）抗凝，加或不加阿司匹林治疗[2]。

1 病例资料

患者男，40岁，汉族，以“咳嗽20天，胸闷、呼吸困难3天”之主诉于2021年10月25日入院。既往否认特殊病史。患者于入院前20天无明显诱因出现干咳，当时未就诊，自服对症止咳药物，症状未完全缓解，无发热。入院前8天乘机进藏，入院前3天出现胸闷、呼吸困难，入院前2天自觉发热，未测体温，入院前1天夜间因发热就诊我院急诊，行胸部CT 可见渗出性病变，予“左氧氟沙星、头孢”抗感染治疗。入院查体：T38.1℃，BP112/81mmH g，SPO2：77%（离氧约2分钟），P120次/分，R24 次/分，神志清，精神欠佳，呼吸急促，轮椅推入病房，问答切题。双肺呼吸音低，未闻及明显干湿啰音。心率120次/分，律齐，心音可，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹部触软，全腹部无明显压痛及反跳痛，肠鸣音正常。双下肢无浮肿。患者入院后急诊行胸痛三联CTA，提示左肺主动脉干、双肺多发栓塞。给予达肝素6000单位皮下注射Q 12H；溶栓治疗：阿替普酶50mg+生理盐水50mL/前10分钟入5mg，再将剩余剂量2小时泵完。泵结束后2小时开始查APTT，APTT 51.6s，以18U/kg/h剂量泵入普通肝素，予50mL 生理盐水+1.6万U 肝素钠，以4.5ml/h泵入。于10月27日停用普通肝素泵入。10月27日下午复查血凝：APTT 达到＜1.5倍正常值，予达肝素钠8000U皮下注射q12h抗凝治疗。10月28日中午患者喘憋、胸闷明显，复查肺动脉CTA 对比：双侧肺动脉主干、双肺多发段及亚段内充盈缺损，考虑肺栓塞，血栓范围较前增大；双肺下叶渗出较前增多，双侧胸腔少量积液较前新增；右肺中叶及左肺上叶下舌段膨胀不全。行介入下导管内溶栓、血栓抽吸及下肢静脉滤网置入，术后予肝素治疗，动态监测血凝，根据APTT 值调整肝素剂量，10月31日复查双下肢彩超：左侧下肢静脉血栓形成，右侧下肢静脉血流高凝状态。停肝素，改为阿加曲班抗凝，复查双下肢血管彩超未见新发血栓，APTT 维持在70～80s，11月9日患者出现发热，最高体温41℃，伴有畏寒，偶有咳嗽、咳痰，予莫西沙星0.4g静滴。期间予新鲜冰冻血浆治疗共6次。经多科讨论建议APTT 维持在80～90s之间，动态监测血凝，阿加曲班根据APTT 调整。输入冰冻血浆后D-D imer有所下降，逐渐维持在10～13mg/L 之间。阿加曲班调整至9.8mL/h（4.9mg/L）。复查双下肢血管彩超未见新发血栓，双下肢血管再通逐渐好转。再次讨论后，建议APTT 维持在70～80s。患者病情逐渐稳定，生命体征平稳，感染指标逐渐下降，加华法林5mgqd，与阿加曲班重叠数日，INR 稳定在2.5左右后，停用阿加曲班。继续监测血凝，INR 值稳定在2.5左右。复查双下肢血管彩超未见新发血栓，复查全腹部增强CT，肺动脉完全正常下腔静脉滤器以下仍可见血栓，但张力较前下降。

1.1 辅助检查

入院后予积极溶栓及抗凝治疗，入院三天后复查血栓加重，调整抗凝方案及介入取栓等治疗后、血栓透消失。

表1 肺栓塞病例辅助检查结果

1.2 APS相关检验结果

患者在该院进行抗磷脂相关检验结果虽在正常范围，蛋白S及狼疮抗凝物质筛查在正常值高限，外送抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原L g M抗体阳性。

表2 抗磷脂相关检验结果

2 讨论

2020年统计数据显示，APS每年在成人中发病率为2例/10万人，患病率约为50例/10万人，APS患者十年死亡率约为10%［4］。抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）是一种自身免疫性疾病，以动脉和（或）静脉血栓形成、病态妊娠为临床特征，伴抗磷脂抗体（antiphospholipid antibodies，APL）持续阳性。传统抗磷脂综合征的诊断标准要求符合至少一项临床标准和一项实验室标准［6-7］。实验室指标包括三项：至少间隔12周持续阳性的狼疮抗凝物（lupus anticoagulants，LAC）、中高滴度IgM和/或IgG 型抗心磷脂抗体（anti-cardiolipin antibody，aCL）阳性以及IgG 和/或IgM抗β2-G PI抗体（anti-β2-glycoproteinantibody，aβ2-GPI）。为减少临床诊断假阴性率，2003年HUGHs［3］提出血清阴性APS（seronegative APS，SNAPS）。尽管针对该疾病的相关共识在不断更新，目前关于APS的诊断仍具有挑战性。对于该病例，传统诊断标准中的实验室指标均为阴性，但结合病例特点，具有明显的抗磷脂综合征特点（病态血栓事件发生），十分怀疑APS诊断，进一步扩展多项aPL 的检测可减少临床APS的漏诊和延误治疗。抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原复合物抗体（antiphosphatidylserine/prothrombin antibody，aPS/PT）抗体阳性越来越受到临床关注。国外学者研究aPS/PT 具有APS诊断及血栓风险评估价值［8-10］。这些aPL 中aPS/PT 在APS患者的临床评价中的作用备受关注［5］。2018年巩惠芸［11］等针对aPS/PT 对于血清阴性APS(SNAPS)的诊断价值得出结论，IgG/IgM型aPS/PT 和IgA 型aβ2-GPIS，在SNA PS实验室诊断中可作为潜在的补充指标，IgG/IgM型aPS/PT 在临床评估SNAPS患者血栓形成和病态妊娠的风险也有一定的应用价值。

结合该病例，进入高原环境后短期内出现急性大面积肺栓塞，病因方面考虑抗磷脂综合征（APS），进入高原环境极可能为发病一项重要诱因。因高原相关检验条件限制，外送标本出现阳性结果，在积极溶栓联合大剂量抗凝治疗下出现肺栓塞“骑跨”的血栓进展，同时伴双下肢静脉血栓，在进行介入碎栓、抽栓、下腔静脉滤器置入后，继续大剂量抗凝序贯治疗，肺动脉血栓全部溶解，下腔及下肢静脉血栓部分再通、机化。

整个治疗过程中针对血凝指标进行严密监测，入院前急诊血凝提示：APTT 44.2s,D-dimer 18.38mg/L，该患者基础APTT 值较高，D-Dimer明显升高，提示血栓可能性极大，入院后经过积极抗凝、溶栓治疗，10月28日肺主动脉栓塞出现“骑跨”，当日D-Dimer未出现明显升高，到后期患者多次复查全腹部增强CT 及肺血管CT A，未见下腔静脉、肠系膜血管及肺血管新发血栓，下肢血管彩超提示双下肢血管再通情况逐渐好转。但结合血凝指标，D-Dimer未见明显下降，甚至在病情稳定，改为口服华法林后，D-dimer有升高，遂复查下肢血管彩超未见下肢静脉血栓有恶化，经远程会诊协和专家，考虑可能为旧血栓溶解引起D-dimer有升高情况。APTT 值为溶栓治疗后序贯抗凝的主要监测指标，开始APTT 目标值为80～90s，调整阿加曲班泵入剂量，后期血栓无进展后，APTT 控制在70～80s之间，同时仍关注D-Dimer值的变化，动态监测下肢血管彩超了解下肢血流情况，使患者在严密监测各项指标的情况下，血栓逐渐得到控制及溶解。因该患者血栓负荷重，对比常规血栓治疗，APTT 控制指标提高到较大范围，才得以控制血栓的进一步进展及新发，结合患者高原环境、基础血液粘稠度较高，逐步制定针对该患者的个体化治疗，是治疗的关键。

肺栓塞作为临床中一种危重病症，具有较高的死亡率。大面积肺动脉主干栓塞，可出现急性右心功能衰竭，甚至危及生命，及时溶解血栓、预防血栓继续形成，是确保患者生命安全的关键［12］。有关APS治疗，Vadgama TS等［2］于2019年提出：建议血栓性APS给予长期（通常终生治疗）使用维生素K 拮抗剂（主要是华法林）抗凝，联合或不加阿司匹林。而目前针对长期抗凝需要多久疗程，以及是否需要联合服用阿司匹林，仍无定论。吴迪等［1］认为曾有血栓事件的APS患者，华法林可作为预防性治疗的首选方法。而在该病例中，前期治疗在大剂量静脉抗凝基础上，未能完全控制血栓的发展，进一步在介入碎栓、抽栓等治疗的支持下，甚至在前期增加APTT 控制范围的前提下，再调高APTT 目标值，严密监测APTT、D-Dimer的情况下，血栓虽未进一步发展，但无明显好转趋势，结合数次新鲜冰冻血浆输入的治疗下，D-Dimer出现阶段性降低及APTT 的稳定。同时进一步维持静脉抗凝药物的治疗，复查CTPA、全腹部增强CT及下肢彩超，肺部大栓塞未见进一步发展，且最终肺动脉血栓全部溶解，下肢血管部分再通、机化。对于APS的治疗，目前国内外尚无有效的指南，仍需要在临床实践中不断深入探索，总结经验，跟踪随访。