血管腔内治疗恶性肿瘤合并急性下肢深静脉血栓形成的效果

邹岚， 罗灿华， 朱峥嵘

佛山市第一人民医院血管甲状腺外科(广东佛山 528000)

下肢深静脉血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)是恶性肿瘤最常见的并发症之一，流行病学研究发现在所有静脉血栓栓塞症患者中，肿瘤患者约占20%[1]。未得到及时有效治疗的DVT患者易发展为血栓形成后综合征(post thrombotic syndrome，PTS)，可引起患肢肿胀、静脉曲张、溃疡和坏疽，严重影响生活质量，甚至可发生肺栓塞(pulmonary embolism，PE)，导致死亡[2]。目前关于血管腔内手术治疗恶性肿瘤合并急性DVT的报道很少。本研究回顾性分析佛山市第一人民医院血管外科使用血管腔内手术治疗急性DVT的患者资料，比较合并恶性肿瘤与不合并恶性肿瘤的两组DVT患者疗效差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015 年1月至 2020 年6月在佛山市第一人民医院血管外科使用血管腔内手术治疗的急性DVT患者共73例，其中男24例，女49例；年龄29～84岁，平均(64.3±14.4)岁。纳入标准：经彩超确诊为急性中央型或混合型DVT，能耐受手术，且预期寿命超过1年。排除标准：起病超过14 d、出血风险大、有抗凝溶栓禁忌及合并PE、不能遵医嘱抗凝和失访者。根据是否合并恶性肿瘤将患者分为肿瘤组和非肿瘤组。原发肿瘤为乳腺癌8例、肺癌7例，宫颈癌4例，胃癌、结肠癌、卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、膀胱癌各1例。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经过佛山市第一人民医院医学伦理委员会审查(审查号：L[2022]第1号)，其研究内容和方法符合医学伦理规范和要求。

表1 两组患者的一般资料比较 例(%)

1.2 治疗方法 所有患者入院后予低分子肝素或利伐沙班抗凝治疗。常规穿刺健侧股静脉，在肾静脉开口下方0.5～1 cm处置入Aegisy下腔静脉可回收滤器(深圳先健科技公司)。彩超引导下穿刺患侧腘静脉，使用AngioJet导管(美国Boston Scientific公司)对血栓段予喷药和抽吸血栓治疗，随后置入溶栓导管(美国AngioDynamics公司)完全覆盖血栓段，术后予肝素抗凝、尿激酶溶栓，每隔24～48 h复查静脉造影，血栓完全溶解后如合并髂静脉狭窄则使用直径8～12 mm的球囊扩张髂静脉，对残余狭窄>50%的患者植入Wallstent支架(美国Boston Scientific公司)。

术后抗凝方案：(1)华法林，调整剂量将INR维持在2.0～3.0；(2)利伐沙班，前3周剂量为15 mg/次，2次/d，3周后改为20 mg/次，1次/d。肿瘤组患者终身抗凝，非肿瘤组患者术后抗凝疗程6～12个月。所有患者术后长期穿弹力袜治疗。

1.3 观察指标 拔除溶栓管前行下肢静脉造影，根据造影结果评估下肢静脉通畅情况(腘静脉、下段股浅静脉、上段股浅静脉、股总静脉、髂外静脉、髂总静脉、下腔静脉等7段)，完全阻塞为3分，大部分阻塞(50%～90%)为2分，部分阻塞(<50%)为1分，完全通畅为0分，血栓清除率=(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分×100%，血栓清除率>90%为Ⅲ级，50%～90%为Ⅱ级，<50%为Ⅰ级[3]。测量患者治疗前和治疗后3 d髌骨上缘20 cm的大腿周径，两者相减计算大腿周径差。观察治疗期间并发症(出血、PE等)。出院后1、3、6、12个月进行随访，复查下肢静脉彩超、CT或静脉造影，观察支架有无狭窄、闭塞、移位、断裂等，以及深静脉通畅情况。根据患者症状和体征进行Villalta评分，将PTS分为四级：(1)0～4分为正常；(2)5～9分为轻度PTS；(3)10～14分为中度PTS；(4)评分≥15分或出现静脉性溃疡为重度PTS。

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0统计软件，计数资料以例(%)表示，采用2检验；计量资料以均数±标准差表示，采用t检验；以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 两组患者术后血栓清除率、临床即刻缓解率、大腿周径差、溶栓时间以及尿激酶用量比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表2。肿瘤组中有1例睾丸癌患者髂静脉内血栓溶栓效果差，取部分髂静脉血栓送病理证实为癌栓，遂终止溶栓治疗。

表2 两组患者临床疗效比较

2.2 并发症情况 两组患者术后均无死亡、PE或大出血等严重并发症发生。肿瘤组和非肿瘤组分别有13例和28例患者出现血尿，经水化和碱化尿液治疗48 h后均缓解，复查未见急性肾损伤。肿瘤组和非肿瘤组各有1例患者出现穿刺部位渗血，予压迫治疗后好转。

2.3 随访结果 入组患者在随访期内无失访、PE或死亡发生。肿瘤组中有2例、非肿瘤组有3例患者出现轻度PTS，两组均未出现中重度PTS。两组患者术后3个月、6个月、12个月Villalta评分差异均无统计学意义(P>0.05)。共有62例患者植入髂静脉支架，12个月随访时支架通畅率为95.2%(59/62)，其中肿瘤组和非肿瘤组分别为 95.5%和 95.0%，差异无统计学意义(P>0.05)。肿瘤组中有1例患者在术后6个月出现支架内再狭窄，患者及家属不同意手术。非肿瘤组中有2例患者分别在术后6个月、12个月出现支架内血栓形成，均予置管溶栓治疗后缓解。见表3。

表3 两组患者随访结果比较

3 讨论

肿瘤患者是DVT发病的高危人群，国外循证医学研究发现肿瘤患者DVT发生率比非肿瘤患者高4～7倍，且逐年上升[1]。DVT的治疗目的是防止血栓形成和复发、降低PTS发生率以及预防肺栓塞[4-6]。目前指南推荐在抗凝治疗基础上，采用腔内介入手术治疗急性DVT，包括导管接触溶栓、机械性血栓清除术、经皮腔内血管成形术以及支架植入术[7]。由于恶性肿瘤患者出血风险较大及预后不良等原因，关于腔内手术治疗恶性肿瘤合并DVT的报道很少，以往多采取单纯抗凝治疗。本研究表明合并恶性肿瘤不影响急性DVT腔内治疗的近期疗效，有研究[8-10]表明腔内手术治疗恶性肿瘤伴DVT具有较高的技术成功率、一期通畅率及安全性，与本研究结果一致。

置管溶栓被指南推荐为急性DVT治疗的首选方法[7]，但也有溶栓药物剂量大、需监测凝血功能、出血风险较高、需反复多次造影调整导管位置、易出现导管相关性感染等缺点，在合并溶栓禁忌的患者中使用受限[3]。已有文献报道恶性肿瘤患者存在纤溶系统和凝血功能异常，如血液高凝状态、纤维蛋白原及血小板升高等，导致血栓形成或出血风险增加，还与肿瘤的进展和预后密切相关[11]。本研究中肿瘤组与非肿瘤组患者在溶栓时间及尿激酶用量方面均没有差异，可能原因为病例数较少，且混杂了不同类型、分期和治疗方式的肿瘤患者。肿瘤组中有1例睾丸癌患者溶栓效果欠佳，取病理证实髂静脉血栓为癌栓。因此，合并恶性肿瘤的DVT患者在进行腔内手术治疗前应仔细鉴别血栓和癌栓，可完善CT检查协助评估，若溶栓效果差应考虑癌栓可能，必要时取病理明确诊断。

以AngioJet为代表的机械血栓清除装置可以快速清除血栓，保护瓣膜功能，缩短溶栓时间及减少溶栓药物剂量，适合部分高龄、存在溶栓禁忌、出血风险较高的患者[12-14]。由于抗肿瘤药物的使用、手术、放化疗以及肿瘤自身的原因，肿瘤DVT患者往往手术出血风险更高，且后续可能仍需接受抗肿瘤治疗，使用机械性血栓清除术更为合理[10]。本研究中所有患者围手术期未出现严重出血并发症，与国内外报道[9-10]的结果一致。国外的一项研究纳入了2007—2013年32个中心共329例急性DVT患者，67%的患者接受了AngioJet机械性血栓清除术，大出血事件发生率仅为3.6%，且出血事件与AngioJet治疗无关[3]。也有学者对合并恶性肿瘤的DVT手术治疗持保守态度，Klein等[15]和Wysokinska等[16]的两项研究均将合并恶性肿瘤列为机械血栓清除术治疗急性DVT患者的排除标准。合并恶性肿瘤的DVT患者如不能接受积极的治疗可能出现PTS或PE，严重影响生活质量，因此我们认为预后较好、没有绝对手术禁忌的肿瘤DVT患者应积极行腔内手术治疗。AngioJet清除血栓会导致大量红细胞破坏，术后患者常出现血尿。有研究表明AngioJet机械血栓清除术是急性肾损伤的独立危险因素[17]。所有患者中有41例出现血尿，予水化护肾、碱化尿液等治疗48 h后血尿均消失，未出现急性肾损伤。

指南推荐成功实施血栓清除后，如髂静脉狭窄大于50%，首选球囊扩张和支架植入[7]。国外有研究表明合并恶性肿瘤的DVT患者支架植入率要高于不伴肿瘤的DVT患者，可能原因包括曾接受放射治疗、肿瘤侵犯或压迫以及合并慢性DVT等[10]。本研究未发现此现象，可能与病例数较少有关。所有患者在随访过程中发现有5例出现轻度PTS，未出现中重度PTS，由于随访时间较短，长期疗效仍需进一步研究。

急性血栓性髂静脉狭窄行支架植入术后抗凝治疗方案仍有争议。有研究显示术后使用华法林和利伐沙班在支架一期通畅率、出血、PTS、血栓复发差异均无统计学意义[18]。在抗凝疗程上，目前多数主张至少6个月。有研究显示术后单用华法林6个月以上，12个月随访时PTS发生率约9%[19]。另一项研究平均随访38个月，支架一期通畅率约75%，无大出血事件，血栓复发率约12.5%，PTS发生率约26%，以轻度PTS为主，无严重PTS发生[20]。有研究表明术后单用利伐沙班6个月以上，轻微出血发生率约6%，无大出血，无严重PTS发生，术后血栓复发率约4%，术后2年时一期通畅率约90%[21]。目前关于术后是否联用或序贯使用抗血小板药物尚未达成共识。《肿瘤相关静脉血栓栓塞症的预防与治疗中国专家指南(2019版)》建议肿瘤 DVT 患者应接受3～6个月以上的抗凝治疗，合并PE的患者应接受6～12个月以上的治疗，对于活动性肿瘤或持续高危的患者，应考虑无限期抗凝治疗[1]。

综上所述，本研究表明腔内手术治疗恶性肿瘤合并急性DVT安全有效，近期内可有效预防PTS发生，但由于本研究仅是单中心回顾性研究，病例数有限且随访时间较短，远期效果有待进一步随访及前瞻性、大样本研究来证实。

利益相关声明：本研究无任何利益冲突。

作者贡献说明：邹岚：研究方案设计，实施研究，采集数据，分析数据，论文撰写，统计分析；罗灿华：实施研究、技术支持、论文审阅、解释数据；朱峥嵘：研究方案设计、实施研究、技术支持、论文审阅和修改、解释数据。