吉非替尼联合重组人血管内皮抑制素治疗EGFR突变非小细胞肺癌的临床效果观察

刘世光，田伶伶，史冬梅，王 聪，刘 聪

据统计，肺癌发病率及病死率占世界常见恶性肿瘤的首位[1]。在我国肺癌发病率呈升高趋势，且以中老年男性多发[2]。目前认为吸烟是导致肺癌发生的主要诱因。临床通常将肺癌划分为非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌2种类型，前者发病率占全部肺癌的85%以上[3-4]。相关研究指出，有20%的NSCLC患者会发生表皮生长因子受体(EGFR)突变，对患者治疗预后产生了严重影响，使得患者生存率下降[5-6]。据此，临床针对EGFR突变NSCLC以EGFR酪氨酸激酶抑制剂作为靶向治疗药物，吉非替尼为第一代表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，目前已广泛应用于EGFR突变NSCLC患者一线治疗，但多数患者在治疗1年后易产生耐药性，最终因肿瘤复发而死亡[7]。有研究发现，EGFR酪氨酸激酶抑制剂联合其他药物治疗EGFR突变NSCLC能取得显著效果，重组人血管内皮抑制素作为抗血管生成药物在联合治疗中起重要作用[8-9]。基于此，本文主要探讨吉非替尼联合重组人血管内皮抑制素治疗EGFR突变NSCLC的临床效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2018年5月—2020年11月在本院就诊的109例EGFR突变NSCLC。纳入标准：①符合NSCLC诊断标准[10]，且经病理学等检查确诊；②预计生存期>6个月；③TNM分期Ⅲb～Ⅳ期；④无手术、放化疗或其他治疗史；⑤临床资料完整；⑥患者及其家属知晓并签署知情同意书。排除标准：①伴血液系统疾病者；②伴精神疾病者；③伴小细胞肺癌或其他恶性肿瘤者；④合并类风湿关节炎、肾病综合征者；⑤伴严重心脑等脏器疾病者；⑥对本研究使用药物过敏者。109例根据治疗方法的不同分为研究组55例和对照组54例。研究组中男33例,女22例；年龄35～76(58.73±5.87)岁；病程1～4(2.26±0.89)年；TNM分期：Ⅲb期39例，Ⅳ期16例。对照组中男34例，女20例；年龄36～78(59.01±5.97)岁；病程1～5(2.55±0.97)年；TNM分期：Ⅲb期37例，Ⅳ期17例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2治疗方法 对照组予吉非替尼(齐鲁制药有限公司，国药准字H20163465)0.25 g每日1次口服治疗。研究组在对照组基础上联合重组人血管内皮抑制素(山东先声生物制药有限公司，国药准字S20050088)30 mg每日1次静脉滴注。2组均以21 d为1个治疗周期，共治疗4个周期。

1.3观察指标

1.3.1临床疗效：根据世界卫生组织实体瘤疗效评价标准[11]评估治疗效果。完全缓解(CR)：病灶完全消失；部分缓解(PR)：病灶较前减少30%以上；疾病稳定(SD)：病灶减少<30%，增大<20%；疾病进展(PD)：病灶增大20%以上或有新转移灶。总有效率=(PR+CR)例数/总例数×100%，疾病控制率=(SD+PR+CR)例数/总例数×100%。

1.3.2血清肿瘤标志物：采集2组治疗前及治疗结束后空腹静脉血3～5 ml，经抗凝离心后取上层血清，采用酶联免疫吸附试验检测癌胚抗原(CEA)、血管内皮生长因子(VEGF)、细胞角蛋白19片段抗原(CYFRA21-1)水平。

1.3.3生活质量：采用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量调查表肺癌13(QLQ-LC13)[12]评估2组治疗前及治疗2、4个周期后生活质量情况，评分与患者生活质量呈正比。

1.3.4不良反应：观察2组治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1临床疗效比较 研究组总有效率及疾病控制率均高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 2组EGFR突变非小细胞肺癌患者临床疗效比较[例(%)]

2.2治疗前后血清肿瘤标志物水平比较 治疗后，2组CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均下降，且研究组低于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表2。

表2 2组EGFR突变非小细胞肺癌患者治疗前后CEA、VEGF、CYFRA21-1水平比较

2.3治疗前后生活质量评分比较 治疗前2组QLQ-LC13评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；治疗2、4个周期后，2组QLQ-LC13评分均升高，且研究组高于对照组(P<0.05，P<0.01)。见表3。

表3 2组EGFR突变非小细胞肺癌患者治疗前后QLQ-LC13评分比较分)

2.4不良反应比较 2组治疗期间不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 2组EGFR突变非小细胞肺癌患者治疗期间不良反应比较[例(%)]

3 讨论

NSCLC是肺癌中较为复杂的一种，因恶性程度高，一旦控制不当，便会危及患者生命安危[13]。大多数NSCLC患者确诊时已发展到终末阶段，临床常采用常规化疗方案进行治疗，以改善患者生活质量，延长生存时间，但有效率仍较低[14-15]。

EGFR是一种原癌基因表达产物，具有激活下游信号传导通路的作用，并参与了肿瘤细胞的存活、增殖、侵袭、转移等过程[16]。研究表明，EGFR在45%～70%的NSCLC患者中高表达，而酪氨酸激酶抑制剂可以通过阻断自身底物磷酸化，阻断下游通路信号传导，来抑制肿瘤细胞增殖、转移等，成为肺癌治疗中应用最为广泛的靶向治疗药物[17]。但是多数NSCLC患者在通过酪氨酸激酶抑制剂治疗1年后便会产生耐药，影响生存质量及生存率[18]。因此，寻找新的方法来提高EGFR突变NSCLC患者的治疗效果及改善预后具有积极意义。

相关研究发现，重组人血管内皮抑制素能够作用于EGFR酪氨酸激酶直接阻断VEGF的作用，下调VEGF水平，对EGFR突变NSCLC患者应用酪氨酸激酶抑制剂联合重组人血管内皮抑制素治疗，通过阻断多个信号传导通路能产生较好的效果[19-21]。本研究结果显示，研究组治疗总有效率及疾病控制率均高于对照组，治疗后CEA、VEGF、CYFRA21-1水平均低于对照组，说明联合用药能够提高疗效，有效改善患者CEA、VEGF、CYFRA21-1水平。吉非替尼为治疗NSCLC的一线靶向药物，可通过阻断VEGF、抑制VEGF分裂增殖、减少肿瘤营养血管形成来发挥抗肿瘤作用；重组人血管内皮抑制素能够阻断VEGF诱导内皮细胞迁移的作用，从而抑制肿瘤血管生成[22-24]。二者联合使用后可增强治疗效果，有力控制肿瘤的发展，进一步提高患者生活质量，并且联合用药后并未增加不良反应发生情况，说明安全性较好。

综上，吉非替尼联合重组人血管内皮抑制素治疗EGFR突变NSCLC，能够有效提高患者临床疗效，降低血清肿瘤标志物水平，改善生活质量，且安全性较好。