以癫痫为首发表现的KCNA1基因突变所致婴幼儿1型发作性共济失调1例并文献复习▲

于 程 阮毅燕 冯军坛 陈瑜毅 黄雪林 韦凤萍 宋玲利

(广西壮族自治区妇幼保健院儿童神经内科，广西儿科疾病临床医学研究中心，南宁市 530000，电子邮箱：996979495@qq.com)

KCNA1基因编码电压门控钾通道Kv1.1α亚基，其突变可引起多种疾病，使简单的基因型-表型关系复杂化。KCNA1基因突变主要与一种罕见的神经运动障碍有关，即1型发作性共济失调(episodic ataxia type 1,EA1)。EA1的诱发因素主要包括发热、高温环境、焦虑、剧烈运动、情绪激动等。EA1的临床典型表现为短暂性共济失调，持续约数秒至数分钟，极少数可持续数小时，也有以持续性的肌肉抽搐、强直或痉挛等神经肌强直为主的临床表型；但EA1患者发生癫痫较少见，主要表现为强直-阵挛性发作或局部发作。由同一基因KCNA1突变所致的EA1出现表型多样化的原因尚不清楚。经文献检索，笔者收集到14例由国外学者报告的以癫痫为首发表现的KCNA1基因突变所致EA1病例，而国内暂无相关病例报告。现报告我院收治的1例以癫痫为首发表现的KCNA1基因突变所致的EA1患者及其家系资料，同时复习相关文献，为临床医生对此类病例的诊断和治疗提供参考和借鉴。

1 病例资料

1.1 先证者病史及常规辅助检查结果 女童，2岁4个月，因“反复抽搐11个月余”于2020年5月7日进入我院小儿神经内科进行诊疗。患儿于入院前11个月余(2019年5月，1岁4个月)无明显诱因下出现抽搐，表现形式多样，包括孤立或成串局灶性发作、局灶性强直-阵挛发作、局灶性发作全面泛化等。曾至我院就诊，脑电图提示后头部尖波、棘波、棘慢波、慢波、慢波复合棘波发放，睡眠状态更显著。结合临床表现、相关查体及辅助检查，诊断为癫痫(全面强直发作)，给予左乙拉西坦(20 mg/kg)抗癫痫治疗。治疗后患儿抽搐情况较前缓解，仅有2次可疑抽搐发作，患儿于1岁10个月时复查脑电图，结果提示双侧枕区偶见不典型棘慢波，将左乙拉西坦用量调整为30 mg/kg(1.8 mL/次，2次/d)，后无发作。患儿1岁11个月复诊时由于体重增加，建议按照30 mg/kg的剂量将左乙拉西坦增加至2.1 mL/次，2次/d，但家长未遵医嘱，入院前1周(2020年5月1日)患儿再次出现多次疑似发作，为进一步诊治收入我科。患儿既往有“热性惊厥”病史。患儿为第1胎第1产，足月产出生，生长发育与同龄儿相符，入院前能与人正常交流，能走、能跑。入院时体格检查：生命体征平稳，意识清楚，能与人进行简单语言交流，发音不清，独坐不稳，心、肺、腹查体无明显异常。实验室检查：血常规、尿常规、便常规、肝功能、肾功能、心肌酶谱、电解质、甲功五项、脑脊液常规+生化、血氨、血乳酸、血串联质谱、尿气相色谱分析均无异常。脑电图检查提示异常幼儿脑电地形图，即以前头部为主呈弥漫性尖波、慢波发放，以后头部为主呈广泛性快波发放(α频段为主，正向成分突出)；可检测到醒睡期多次多部位起始局灶性强直阵挛发作，以及睡眠期多次孤立或成串局灶性发作。头颅MRI平扫+脑功能成像检查未见明显异常(图1)。听视觉诱发电位无异常。Gesell发育量表提示大运动重度发育迟缓，语言轻度发育迟缓。

图1 先证者头颅MRI结果

1.2 先证者母亲病史 女性，30岁，6岁时诊断为癫痫，表现为双眼凝视、牙关紧闭、四肢强直抖动，伴面色发绀，伴有发热，频繁时1天发作10余次，服用丙戊酸钠、左乙拉西坦抗癫痫治疗。停止服用丙戊酸钠半年后妊娠，现继续口服左乙拉西坦抗癫痫治疗，仍偶有发作。无发作性共济失调、认知障碍等临床表现，无运动发育迟缓和智力障碍。

1.3 基因突变分析结果 经患儿家属签字同意采集家系外周血进行全外显子基因测序，并经Sanger 测序验证。全外显子基因测序结果提示：患儿KCNA1第877个碱基G突变为T，编码的氨基酸由缬氨酸变为苯丙氨酸，为杂合错义突变，目前尚未见有研究报告该突变位点；患儿母亲及外公同样携带有该杂合变异，而患儿父亲及外婆未携带。见图2。

图2 先证者家系基因测序结果

1.4 本次治疗经过 患儿抽搐发作频繁，住院期间出现癫痫持续状态，间隔数分钟至半小时不等。结合相关检测结果，诊断：(1)癫痫(局灶性强直-阵挛发作、局灶性发作，遗传性)；(2)癫痫持续状态；(3)运动发育障碍。入院后给予咪达唑仑[6.3 μg/(kg·min),5月11～13日]持续镇静及左乙拉西坦30 mg/kg(2.1 mL/次，2次/d)抗癫痫治疗。患儿无抽搐发作后出院，出院时患儿出现发育倒退，吞咽功能正常，但发音欠清晰，不能独坐，不能行走。出院2个月后随访，患儿无抽搐发作，行康复治疗后可独坐，可行走，说话恢复至入院前水平，但出现步态不稳、肢体协调障碍等发作性共济失调表现。

2 文献检索与复习

以“KCNA1”“基因”“癫痫”为检索词，在中国知网数据库和万方数据库进行检索，检索时间为建库至2020年6月，未检索到KCNA1基因突变所致癫痫的文献。以“KCNA1”“gene”“epilepsy”为检索词，在PubMed数据库进行检索，共检索出6篇英文文献[1-6]报告了14例与本病例有相同基因突变且临床表现为癫痫的EA1病例，加上本家系共16例，其中男性9例、女性7例，以癫痫起病的年龄为18 d至9岁，均为KCNA1基因突变。除本家系外，分别有4个家系(共10例患者)以及4例散发患者。16例患者中，在明确癫痫发作后数月或数年，7例(43.75%)患者伴发发作性共济失调，4例(25.0%)患者伴发神经性肌强直(表现为肌肉抽搐、肌肉强直或肌肉痉挛)；8例(50.0%)患者出现发育落后(表现为运动发育落后、语言障碍、认知发育延迟、智力障碍等)；5例(31.25%)患者出现发热、偏头痛、睡眠不足或情绪紧张时诱发癫痫发作。7例(43.75%)患者脑电图有癫痫样放电表现，以颞部为主；6例(37.5%)患者的头颅影像学无异常，其余患者头颅MRI检查提示有硬膜下积液或蛛网膜下积液；5例(31.25%)患者出现卡马西平、丙戊酸、苯妥英钠、乙酰唑胺、拉莫三嗪、左乙拉西坦等抗癫痫药单药或联合用药均难以控制的癫痫发作。所有文献均未对患者的预后进行具体描述。

3 讨 论

EA1为常染色体显性遗传疾病，特征是短暂的共济失调和发作间期的肌强直[7]，可伴有运动发育迟缓、认知功能障碍、语言表达能力下降等表现，也可出现呼吸暂停、发绀、阵发性呼吸困难等表现。此外，还有部分EA1患者可出现癫痫，表现为强直-阵挛性发作，也可表现为局部的癫痫发作。Browne等[8]于1994年首次证实KCNA1是仅有的导致EA1的致病基因， 其位于染色体12p13上，编码电压门控钾离子通道Kv1.1α亚基。KCNA1是40个人类Kv α-亚基基因之一，分布于12个不同的基因亚家族(Kv1～12)[9]。Kv通道，例如Kv1.1，可控制动作电位的形状、复极化和放电特性，在调节神经元兴奋性中起重要作用[10]。与Kv1家族的其他成员(包括Kv1.2～Kv1.8)相比，Kv1.1具有更低的激活阈值和更快的起效速率，因此特别适用于平衡Na+内流引起的过度去极化，并防止过度的神经元兴奋[11]。Kv1.1在小脑和海马中的含量最低，这意味着在这些脑区域中异四聚体拷贝数很低[11]，而且Kv1.1独特的生物物理学特征无法完全被其他Kv1亚基所补偿，因此小脑和海马特别容易受到Kv1.1缺失所致的伤害[11]。Kv1.1在动作电位的传导、重复放电特性和神经递质释放中起重要作用[10,12-13]，而缺乏功能性Kv1.1亚基的神经元在亚细胞水平(例如轴突)和多细胞网络水平(例如海马CA3区)均表现出膜超兴奋性，在临床上可表现为癫痫[14-15]。

目前，PubMed数据库和遗传学数据库(dbSNP和ClinVar)描述了47个致病或可能致病的KCNA1变异位点[16]。我们在本病例中鉴定出1个新的突变位点，为KCNA1基因从头杂合变异(NM_000217.2)(c.877G>T)(p.Val293Phe)，缬氨酸被293位苯丙氨酸取代，此变异发生在电压门控钾离子通道Kv1.1的高度保守孔区域。EA1患者的KCNA1基因突变位点几乎位于钾离子通道蛋白的整个区域(包括S1-S8)，而以癫痫为临床表现的EA1患者KCNA1基因突变位点大多位于钾离子通道蛋白的特定区域(如S1、S2、S4、S5区域)[16]。存在特征性表现的EA1癫痫患者容易被临床识别，但以癫痫为首发症状的EA1不易被发现。在文献检索到的14例国外病例中，共有10例患者早期表现均为癫痫，但在数月或数年后才逐渐出现EA1的特征表现，即发作性共济失调或肌强直，本例患儿也是在癫痫发作控制后才出现共济失调、发育倒退等表现，常规实验室检查和头颅MRI检查均未见异常；文献检索到的病例及本家系病例的癫痫发病年龄在18 d至9岁之间，部分病例于婴幼儿期即起病。因此，当出现婴幼儿期癫痫起病，表现为全身强直-阵挛发作或局灶发作，后出现短暂性共济失调、肌强直、运动发育落后、认知功能障碍、语言表达能力下降等症状，且头颅影像学及各项实验室检查无明显异常时，需考虑EA1的可能，建议及时行全外显子基因测序协助诊断；其次，在临床工作中发现以癫痫为首发症状的KCNA1基因突变所致EA1患者，在积极抗癫痫治疗的同时应进行密切随访，及时发现是否存在EA1其他表型，以便对此进行针对性治疗。此外，在本研究的家系中，同样携带KCNA1基因杂合变异的先证者母亲与外公，前者有癫痫发作，但后者无任何临床表现，且均无发作性共济失调或肌强直等其他EA1临床表现。携带有同一基因突变位点的一家系却表现出多种不同的临床表现，其确切机制尚不明确，遗传修饰或环境因素可能是影响患者临床表现的原因之一。

目前，对于KCNA1基因突变导致的癫痫的最佳干预措施尚不明确，现有的抗癫痫药均有一定疗效。在检索到的病例中，大部分患者经抗癫痫药物治疗有效，有5例(31.25%)患者出现抗癫痫药单药或联合用药后难以控制的癫痫发作。有研究显示，在一些难治性癫痫患者中，高脂肪、低碳水化合物、低蛋白质的生酮饮食是唯一能够降低癫痫发作频率的治疗方法，尽管这种饮食方式的长期疗效和风险尚未得到充分评估[17-18]。此外，有学者发现，KCNA1基因P405L变异位点携带者在服用乙酰唑胺、拉莫三嗪和丙戊酸进行联合抗癫痫治疗后癫痫发作有所改善，而携带P405S变异位点的患者则有严重的耐药性；在一对出现不同严重程度癫痫的双胞胎中发现了KCNA1基因P403S变异位点，其中一名男孩在服用拉莫三嗪后抽搐发作得到控制，而另一名男孩却出现了耐药性癫痫发作[6]。由此可见，KCNA1基因不同位点变异所致的癫痫发作的用药效果存在差异，而同一位点变异所致的癫痫发作，在给予相同药物治疗后疗效仍不一致，说明有可能存在潜在的新生突变位点导致治疗效果产生差异。本研究同家系中先证者及其母亲的治疗效果也存在差异，母亲在确诊癫痫(6岁龄)后服用丙戊酸钠及左乙拉西坦抗癫痫后，临床症状减轻，仍偶有发作，但无发作性共济失调或肌强直等其他EA1临床表现；而本例患儿在应用了左乙拉西坦治疗后癫痫发作得到明显控制，但在出院后却出现了共济失调的表现。

总之，本文报告的KCNA1基因c.877G>T突变尚未见报告，补充了该基因突变位点数据库。对于KCNA1基因同一位点突变的一家系并不总是表现出同样的临床表型，癫痫也可能是其首发表现或中枢神经系统的唯一表现，需要进一步的研究来评估KCNA1基因在癫痫中的作用。现有的抗癫痫药对KCNA1基因突变导致的癫痫均有一定疗效，但不同位点变异所致的癫痫发作的用药效果存在差异。钾通道功能障碍的程度和性质可能与观察到的临床表现和治疗效果的差异性有关，因此今后需深入研究以进一步确定这种相关性是否在其他中枢神经系统通道病之间广泛存在。