激素经鼻雾化在鼻内镜术后疗效及安全性探索

高馨怡 马志祺 李依琳 李 勇

功能性内镜鼻窦手术(functional endoscopic sinus surgery,FESS)是目前临床上治疗慢性鼻窦炎的重要方法，术后及时采取治疗措施可以减轻术腔黏膜水肿以及促进黏膜功能快速且良好转归[1]。糖皮质激素在临床上已经作为慢性鼻窦炎术后的常规用药，鼻喷糖皮质激素因为其有效性及安全性得到了国内外专家的肯定，在中国慢性鼻窦炎指南和欧洲鼻窦炎指南都是Ia级证据等级且强烈推荐。口服糖皮质激素因为其更强的抗炎性，对于鼻喷糖皮质激素控制不佳的鼻窦炎可周期性使用[2]。研究表明,全身使用糖皮质激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴具有抑制作用，反复使用其安全性是一个值得关注的问题[3]。近年来，临床上越来越多地使用经鼻腔雾化的方法来进行激素治疗，为FESS术后患者提供了一种新的治疗选择。但是目前临床上尚缺少鼻腔雾化在FESS术后的患者中使用的相关研究。特此回顾笔者医院FESS术后恢复不佳的患者，经过不同治疗恢复情况总结以期提供鼻腔雾化治疗在FESS术后患者的使用经验。

资料与方法

1.研究对象：回顾分析60例2019年12月～2020年10月笔者医院鼻科住院收治的接受全组鼻窦开放手术但术后3个月恢复不佳的慢性鼻窦炎患者。纳入标准：①符合《2018年慢性鼻窦炎诊断和治疗指南》中的诊断标准[4]；②所有患者均接受了双侧全组鼻窦开放手术，且由同一专业医师团队行手术治疗；③术后定期随访检查及治疗，但术后3个月时复查可见中道内多发水疱、黏膜上皮化不佳、Lund-Kennedy(LK)评分>4分；④均因术后3个月恢复不佳而接受了既往笔者医院常规开展保守治疗方案：方案1(A组)布地奈德悬浊液(0.5毫克/次，每天2次)以及0.9%NaCl注射液(10毫升/次，每天2次)混合液雾化治疗联合布地奈德喷鼻剂(128微克/鼻，1次/晚)，持续时间4周。方案2(B组)布地奈德喷鼻剂(128微克/鼻，1次/晚)加用0.9%NaCl注射液鼻腔冲洗治疗持续时间4周。方案3(C组)晨起口服甲泼尼龙片(8mg/d)2周加用布地奈德喷鼻剂(128微克/鼻，1次/晚)加用0.9%NaCl注射液鼻腔冲洗治疗持续时间4周。

2.疗效记录：分别统计患者在每次随访后均评价鼻塞、流涕、头痛及嗅觉减退4种鼻部症状评分之和即鼻炎总症状评分(total nasal symptoms score，TNSS)，行鼻内镜检查以进行LK内镜评分[4, 5]。患者在治疗前及治疗2周后抽取空腹、静息状态时的肘静脉血，测定血清糖皮质激素浓度(正常值范围为5～25μg/dl)，并翻阅有无不良事件报告的病历记录。

3.统计学方法：采用SPSS 22.0统计学软件对数据进行统计分析。计量数据采用K-S检验判断正态性。非正态性计量数据采用独立t检验及ANOVA方差检验，计数数据采用χ2检验,以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.入组患者对比：回顾分析60例患者，其中采用A组方案患者26(12∶14)例，采用B组方案患者22(10∶12)例，采用C组方案患者12(8∶4)例，差异无统计学意义(χ2=1.669,P=0.434)。随后对于3组患者分别就年龄、LK评分、TNSS、糖皮质激素基数进行了多组方差分析，差异无统计学意义(P>0.05),因此说明入组基线一致，详见表1。

表1 纳入患者基线对比数据

2.临床疗效：该研究共纳入60例患者，所有患者均完成了术后为期1月的保守治疗。其中在TNSS中，经过1个月的治疗3组患者症状评分均有好转(图1)，其中C组TNSS(3.83±1.80)下降的程度大于A组(8.04±5.23)和B组(18.77±4.94)。对3组数据两两进行统计分析，差异均有统计学意义(表2)。说明对于患者症状改善，C组优于B组并优于A。内镜下LK评分同样3组患者较用药前会有所好转，但同样A组(4.38±2.24)和C组(4.16±3.01)明显优于B组(5.95±2.01)。两两比较中，A组和C组与B组比较，差异有统计学意义，而A组和C组比较，差异无统计学意义(图2，表3)。说明当术后3个月患者恢复不佳时，应该延长用药时间，这样可以改善患者症状评分及改善术区的水疱。同时采用短疗程口服激素冲击治疗对于症状改善最优，鼻窦雾化次之，而继续沿用鼻腔喷雾虽能改善症状，但效果不理想。同样，对于术区鼻腔黏膜的转归、水疱及水肿的消除中，短疗程口服激素和鼻腔雾化均能有效地促进黏膜转归及术腔上皮化。

图1 TNSS经4周保守治疗后的变化

表2 TNSS经4周保守治疗后变化

图2 LK评分经4周保守治疗后的变化

表3 LK评分经4周保守治疗后变化

3.安全性：A组和C组的晨起糖皮质激素浓度在治疗前后变化不明显，A组用药前糖皮质激素浓度为17.82±2.93μg/dl，用药后糖皮质激素浓度为17.77±3.04μg/dl,前后比较差异无统计学意义(t=0.082,P=0.932)。B组用药前糖皮质激素浓度为16.90±2.77μg/dl，用药后糖皮质激素浓度为16.50±2.26μg/dl，前后比较差异无统计学意义(t=0.627,P=0.538)。而短时间口服激素冲击治疗的B组患者治疗后的晨起糖皮质激素水平较治疗前显著降低，用药前糖皮质激素浓度为17.24±2.37μg/dl，用药后糖皮质激素浓度为8.08±2.72μg/dl,用药前后比较，差异有统计学意义(t=20.20,P<0.05)，可见口服糖皮质激素具有明显的肾上腺皮质轴抑制作用，并且翻阅病例及反馈，在治疗期间，C组有2例出现胃部不适及血压升高的不良事件，其余两组均未报道过不良事件。

图3 血清糖皮质激素浓度2周的变化1.起始；2.2周后

讨 论

慢性鼻-鼻窦炎(chronic rhinosinusitis,CRS)在我国的发生率约为8%[6]。CRS是以鼻塞、头面部胀痛、脓涕及嗅觉减退为主要临床表现的鼻腔、鼻窦的病程超过12周的慢性炎症性疾病。FESS是治疗CRS的方法之一，术中的黏膜保护及术后黏膜的上皮化过程直接影响治疗效果。有研究发现，鼻窦炎术后术腔上皮化的过程中会产生水肿、囊泡、肉芽增生等病理变化，且这些病变可导致窦口和术腔阻塞，影响手术疗效甚至复发[7]。因此术后创面快速且良好的上皮化成为提升手术成功率的关键，术后及时有效的治疗可以促进黏膜上皮化顺利发展。

糖皮质激素具有显著的抗炎、减轻组织水肿以及免疫抑制等作用，故《2020年欧洲鼻-鼻窦炎鼻息肉诊疗指南》提出将糖皮质激素作为鼻内镜术后患者的首选治疗，对于术后反复产生囊泡或者术后疗效不佳的患者，推荐短疗程周期性给药[8]。已经有研究表明糖皮质激素不同的给药方式对术后黏膜上皮化有影响[9]。传统的全身糖皮质激素的使用疗效确切，但其可能影响糖代谢、血脂代谢和下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能，相关不良反应常见[10, 11]。也有报道发现其可降低成骨细胞活性等[12]。而鼻喷糖皮质激素绝大多数气溶胶颗粒无法穿透中鼻道或上鼻甲，只能沉积在鼻腔的前1/3处，且长期的炎症导致鼻窦窦口缩小使药物无法有效进入窦口鼻道复合体处和鼻窦中以有效促进术腔黏膜上皮化[13]。为了解决鼻喷剂药物分布不均的情况，临床上出现一些鼻窦雾化装置，采用经鼻雾化的方式增强了将药物输送到开放的术后窦腔的能力，可将药物更均匀得分布于上颌窦、筛窦、额隐窝等，且经鼻雾化可以比喷雾可以更为有效地分布于鼻窦和窦口鼻道复合体，以获得最佳沉积效果[14]。此外，它可形成脉冲气流，增加药物沉积并延长停留时间，这被认为可以增强吸收并提高生物利用度，在临床研究中发现，激素经鼻雾化在鼻窦和鼻腔的输送效率均优于鼻喷[15]。

本研究根据血清糖皮质激素水平评估了糖皮质激素经鼻雾化使用的安全性。全身性使用糖皮质激素因为会抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴存在潜在的不良反应事件等。在此前的一些研究中，也对布地奈德雾化安全性进行了评价，通过布地奈德经鼻雾化长期使用存在肾上腺抑制和眼压升高的风险[16]。而另一项研究表明，经鼻雾化是一个短期内将布地奈德递送至鼻窦的安全有效方法[17, 18]。本研究中分别监测了布地奈德混悬液、布地奈德鼻喷剂及甲泼尼龙治疗前后的晨起血清糖皮质激素浓度变化。结果显示，口服甲泼尼龙的患者在服药2周后出现了血清糖皮质激素浓度的显著变化。且口服组有2例出现胃部不适及血压升高的不良事件。由此可见，布地奈德雾化吸入治疗的安全性优于口服激素。

综上所述，对于FESS术后3个月恢复不佳的患者，糖皮质激素短疗程经鼻雾化或全身使用糖皮质激素相较于鼻喷激素有效性更高，可更有效缓解FESS术后患者鼻部症状以及促进术腔黏膜上皮化和功能良好转归。而糖皮质激素短疗程经鼻雾化和鼻喷相较于全身使用的安全性更高，没有明显的下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用以及严重的不良反应发生。因此糖皮质激素短疗程雾化吸入作为有效性和安全性兼顾的一种方式，可作为鼻内镜手术后黏膜上皮化不佳患者的治疗选择之一。

本研究作为回顾性研究，具有一定的局限性。首先，因为是病例回顾性研究，因此治疗方案的选择及患者的选择具有一定的混杂因素；其次，本研究目前无法证实是因为糖皮质激素使用剂量不同而导致结果不同，还是因为雾化这种方式所导致的结果不同，这需要开展进一步设计前瞻性的研究来予以证实。