RNA结合蛋白HuR对外泌体生成机制的调控*

黄秀林， 贲素琴， 肖辉

RNA结合蛋白HuR对外泌体生成机制的调控*

黄秀林， 贲素琴， 肖辉△

（上海交通大学附属第一人民医院呼吸与危重症医学科，上海 200080）

外泌体；RNA结合蛋白；人类抗原R；肿瘤

外泌体是一类直径为30～150 nm的膜囊泡，几乎所有的细胞都能够分泌外泌体，它含有许多来源于细胞的成分。近年来，越来越多的证据表明外泌体介导的信号蛋白、RNA、核酸等多种分子的传递有助于肿瘤的发生发展，包括重塑细胞外基质、促进血管生成、干扰免疫反应、促进肿瘤细胞的增殖迁移以及塑造肿瘤转移前微环境等［1］。多项研究报道RNA结合蛋白（RNA-binding proteins， RBPs）可通过调控外泌体的生物发生过程进而调节外泌体介导的生物学功能［2-5］，其中人类抗原R（human antigen R， HuR）是较具代表性的RBPs之一，广泛表达于人体各细胞类型中，在细胞的增殖、分化、凋亡、应激和免疫反应中发挥重要作用，与肿瘤的发生、发展息息相关［6］。本文综述外泌体的生成机制以及HuR调控外泌体生物发生的作用。

1 外泌体的生成机制

外泌体是大多数细胞分泌的具有脂质双分子层结构的胞外囊泡，携带着蛋白质、脂质、细胞代谢物、核酸等来自细胞的成分，充当细胞内和细胞间生物信息交流的“邮递员”［7］。经典的外泌体生成途径可概括为3个过程：内吞体的形成、多囊泡体（multivesicular bodies， MVBs）的产生以及外泌体的释放。以下将对依赖转运必需内吞体分选复合物（endosomal-sorting complexes required for transport， ESCRT）的经典外泌体生成途径和不依赖于ESCRT的外泌体生成途径分别进行阐述。

1.1依赖ESCRT的经典生成途径外泌体的生成始于内吞体的产生，早期内吞体成熟为晚期内吞体或是MVBs，晚期内吞体膜内陷并包裹生物分子，在MVBs内形成数个腔内小泡（intraluminal vesicles， ILVs）。ESCRT在这一过程中发挥重要作用，脊椎动物的ESCRT大约由30种蛋白质组成，组装成4种亚复合体（ESCRT-0/I/II/III）及空泡分选蛋白4（vacuolar protein sorting 4， Vps4）复合体［8］。

ESCRT系统主要有3个功能：识别泛素化的“货物”并防止其降解；使膜变形并分选“货物”；生成带有“货物”的ILVs［9］。ESCRT-0/I/II含有泛素结合域，它们依次识别泛素修饰的装载物，其中ESCRT-0启动分选机制并发挥主要作用。ESCRT-0亚基肝细胞生长因子调节的酪氨酸激酶底物（hepatocyte growth factor-regulated tyrosine kinase substrate）通过FYVE锌指结构域识别泛素化装载物、与磷脂酰肌醇3-磷酸（phosphatidylinositol 3-phosphate， PI3-P）相互作用定位于内吞体［10-11］。ESCRT-0紧接着通过PSAP基序与亚基肿瘤易感基因101（tumor susceptibility gene 101， TSG101）的氨基末端相结合招募ESCRT-I，ESCRT-I可连同ESCRT-II增强ESCRT-0的作用并促进内吞体内出芽。ESCRT-III则在MVBs的分选过程中起到隔离“货物”及解离ILVs的作用。通常泛素修饰“货物”需要去泛素化后再包装入MVBs中，ESCRT-III可招募去泛素酶且包围“货物”限制它们在MVBs上的扩散。Vps4复合体的三磷酸腺苷（adenosine-5'-triphosphate， ATP）酶活性提供了ILVs从膜上解离所需的能量，并能分解与膜结合的ESCRT-III将其单个亚基循环回收至细胞质中［10， 12-13］。然而，并不是所有依赖ESCRT系统分选入ILVs的“货物”都需要泛素化，Dores等［12］在研究中观察到蛋白酶激活受体1（protease-activated receptor 1， PAR1）在分选入ILVs时无需泛素化修饰，ESCRT辅助蛋白ALG2相互作用蛋白X（ALG-2 interacting protein X， ALIX）可通过中央V型结构域与PAR1的YPX3L基序结合直接招募带电多囊体蛋白4（charged multivesicular body protein 4， CHMP4）/ESCRT-III将其分选入ILVs中，绕过含有泛素结合域的ESCRT-0/I/II的识别过程。

1.2不依赖ESCRT的生成途径尽管大量证据表明ESCRT在调控ILVs的生成中发挥关键作用，但有研究显示在ESCRT耗竭细胞的MVBs中依旧有ILVs生成，这说明在外泌体的生成过程中存在不依赖ESCRT的其他调节机制［14］。

Trajkovic等［15］最早发现非ESCRT依赖的ILVs生成调控机制。他们观察到基于脂筏的微结构域能够通过对内吞体膜的横向分离分拣外泌体的内容物，该微结构域富含中性鞘磷脂酶（neutral sphingomyelinase， nSMase2），nSMase2可生成神经酰胺，神经酰胺诱导内吞体膜自发负向卷曲，促进MVBs的内出芽。该研究成果表明，神经酰胺也是外泌体形成与释放的关键调节因素之一，但依赖于神经酰胺的外泌体生成与分泌机制的细胞类型以及分选入外泌体的内容物类型仍有待进一步研究。

Baietti等［16］在研究中观察到ALIX通过与含PDZ结构域的支架蛋白syntenin的LYPX（n）L基序结合，将联合蛋白聚糖（syndecan）分选入外泌体中，调控外泌体的生成。syndecan是一类与多种病理状态相关的跨膜蛋白。据报道，乙酰肝素酶和syndecan能够共同促进肿瘤的发生发展；激酶Src通过影响携带syntenin-syndecan的“货物”在内吞体的出芽过程，促进外泌体的产生而发挥促瘤作用［17-18］。因而，在肿瘤细胞源外泌体syndecan介导的促瘤作用中，ALIX可能是关键的调控因素之一。

Rab GTP酶类（Rab GTPases）在胞内囊泡运输的过程中发挥作用。Ostrowski等［19］通过RNA干扰处理HeLa细胞系后筛选了5个影响外泌体分泌的Rab GTP酶（Rab2b、Rab5a、Rab9a、Rab27a和Rab27b），并进一步鉴定出Rab27a和Rab27b通过效应器突触结合蛋白样蛋白4（synaptotagmin-like 4， Slp4）和Slac2b（缺少C2结构域的Slp同源物）促进MVBs滞留在细胞周围参与其与质膜的对接。近期，Rab31在外泌体生成机制中的研究也取得进展，Wei等［20］观察到受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases， RTKs）能够激活Rab31，活化的Rab31与脂筏微结构域中的浮舰蛋白（flotillins）结合驱动RTKs进入MVBs形成ILVs，Rab31还可招募蛋白TBC1D2B抑制Rab7，阻止MVBs的降解，进而调控外泌体的生成。此外，他们认为Rab31可能还参与了多种膜蛋白的外泌体分选机制，但这一推测仍需进一步的研究证实。目前已有多项研究报道RTKs参与了包括非小细胞肺癌在内的多种肿瘤的发生发展以及对化疗药物的耐药性，因而这一发现不仅进一步阐明了外泌体生成的机制，也为肿瘤的治疗提供了新的策略［20-21］。

总之，经典的外泌体内吞体生成途径包括质膜的双重内陷和含有ILVs的MVBs的形成（外泌体的生成途径总结见图1）［22］。多种调控机制参与到外泌体的生物发生过程中，从而进一步调节外泌体介导的生物学功能，进而在肿瘤的发生发展、机体的免疫、炎症反应等多种病理状态中发挥重要作用。然而除了外泌体的经典内吞体生成途径以外，近期有新的观点表明外泌体可通过质膜直接萌发，且这一过程与经典的内吞体生成途径同时进行，但其中具体的调控机制仍有待进一步探索［23-24］。

Figure 1. The mechanisms of exosome formation. The process can be divided into three steps： early endosome biogenesis，multivesicular body （MVB） formation， and exosomes release. The most characterized pathway that depends on endosomal sorting complexes required for transport （ESCRT）， which recognizes ubiquitylated proteins and sorts them into intraluminal vesicles （ILVs）. Other ESCRT-independent mechanisms of exosome formation may involve lipid-raft microdomains， ALG-2 interacting protein X-syntenin-syndecan and Rab GTPases.

2　HuR在外泌体生成中的作用

2.1HuR概述HuR在所有人类细胞中普遍表达，主要分布于细胞核，为基因转录后调控的主要参与者之一，涉及多种生理、病理过程［6］。HuR由3个RNA识别基序（RNA recognition motif， RRM）结构域和一个柔性铰链区组成［25］。前两个结构域（RRM1和RRM2）形成与RNA结合的裂隙，RRM3稳定RNA-蛋白质复合物以及介导蛋白质-蛋白质的相互作用。在RRM2与RRM3之间是一个铰链区，含有HuR核质穿梭序列（HuR nucleocytoplasmic shuttling sequence， HNS）结构域，控制HuR易位，动员HuR进出细胞核。HuR是一种核质穿梭蛋白，其功能活动受动态亚细胞定位的影响。在生理条件下，HuR主要位于细胞核，当暴露于各种应激原时，HuR可移位至细胞质，从而稳定靶mRNA，促进靶mRNA的翻译。通过对HuR重要结构域的翻译后修饰（磷酸化、甲基化、泛素化、蛋白水解性切割等）可影响其丰度、亚细胞定位及其与RNA结合的活性，进而调节HuR的功能，在肿瘤的发生、细胞凋亡、细胞分裂以及细胞应激反应等许多重要生物学过程中发挥作用［26］。

HuR主要通过RRMs结合含有富腺嘌呤和尿苷元件（adenine and uridine rich elements， AREs）的靶mRNA［27］。AREs是位于mRNA 3′非翻译区调节mRNA降解的顺式元件，它与RBP特异性结合，从而促进或抑制mRNA的降解［28］。约有7%的人类蛋白编码基因的转录本富含AREs，这些转录本编码的蛋白质与炎症、免疫反应、细胞增殖以及其他重要的细胞生物活动相关［29］。多数情况下，HuR稳定靶mRNA并促进mRNA的翻译，有研究人员认为这一作用可能是通过与其他RBPs或microRNA竞争，以保护靶mRNA免于降解，或是通过与靶mRNA 5′非翻译区的内部核糖体进入位点（internal ribosome entry sites， IRESs）结合而促进mRNA的翻译［30］。目前，HuR在肿瘤细胞的异常增殖和凋亡、促进肿瘤新生血管生成、侵袭、迁移等方面的作用已得到广泛研究，HuR的表达上调与肿瘤的进展以及预后不良密切相关［6， 29］。有研究报道，HuR可参与调控外泌体的生物发生过程进而调控肿瘤细胞的生物学特性。

2.2HuR参与调控外泌体的生成不同细胞来源、不同细胞状态下的外泌体包装的内容物不同、发挥的功能也有所不同。Pérez-Boza等［31］利用测序技术分析比较了人体原代内皮细胞及其释放外泌体中RNA组成类别的差异，结果显示在外泌体中有较多独特的信使RNA基因型，提示细胞中的某些RNA成分更倾向于被分选、包装入外泌体中。Villarroya-Beltri等［3］观察到在肿瘤相关成纤维细胞中RNA结合蛋白hnRNPA1可通过结合miR-196a 5′端的特异基序（UAGGUA），将miR-196A特异性包装入外泌体诱导肿瘤细胞的顺铂抗性；Santangelo等［4］的研究结果显示RNA结合蛋白SYNCRIP可通过识别hEXO基序同miRNA结合，促进其释放到外泌体中。以上研究均提示RNA结合蛋白在外泌体内容物的分选、包装中的重要作用。

近年来，越来越多的研究表明肿瘤细胞可通过外泌体传递分子同肿瘤微环境进行生物信息交流，从而塑造有利于肿瘤增殖、迁移、侵袭的微环境，但肿瘤细胞源外泌体选择性装载生物分子的具体调控机制至今尚未阐明。HuR是重要的RNA结合蛋白之一，在多数肿瘤细胞中过表达、移位至细胞质，并能够上调一些促癌因子的表达［32］。进一步了解HuR调控肿瘤细胞外泌体生物发生的机制，更有助于阐明HuR介导的促瘤作用。Ahadi等［33］在研究中观察到前列腺癌细胞外泌体富集的长链非编码RNA（long noncoding RNA， lncRNA）中RNA结合蛋白结合位点数量约为细胞内的2倍且富含RNA结合蛋白HuR结合位点及miRNA种子序列，提出HuR可能在lncRNA包装入外泌体的过程中发挥重要作用，且能与lncRNA共同作用将特定miRNA分选入外泌体。但HuR、lncRNA及miRNA间具体的相互作用机制，仍需进一步探索。Shi等［34］在研究循环血清外泌体miR-1246在早期胃癌患者诊断中的作用时，通过RNA拉下实验证实HuR能够通过AUUUU基序同miR-1246结合，将其分选包装入外泌体，释放到外周循环中促进肿瘤细胞的增殖作用。Preet等［35］的研究表明，过表达HuR的结肠癌细胞能够促进其外泌体的分泌，并在外泌体中检测到HuR的高表达，由于HuR具有特异性结合AREs的特性，它的高表达可使外泌体选择性地摄取更多含有AREs的mRNA，从而影响外泌体中mRNA的装载。但该研究尚未阐明HuR促进外泌体释放的具体机制以及HuR介导下外泌体装载内容物的改变在肿瘤中所发挥的作用。此外，有研究报道，敲除乳腺癌细胞的基因后，外泌体中基质金属蛋白酶14（matrix metalloproteinase 14， MMP14）的组分明显减少，降低乳腺癌细胞中MMP14介导的侵袭迁移能力［36］。以上研究证实了HuR在肿瘤细胞外泌体生成中的重要调节作用。

HuR不仅能参与肿瘤来源外泌体生成的调控，还能够参与细胞应激状态下外泌体生物发生的调控。Mukherjee等［37］的研究成果显示，在内质网应激或是饥饿状态下，人肝细胞系Huh7中HuR可在内质网取代argonaute 2蛋白与miR-122结合，在MVBs泛素化时脱离miR-122，促进其向外泌体输出。此外，我们课题组通过RNA测序观察到下调肺腺癌细胞系A549细胞的基因后，细胞中的外泌体成分（exosome component， EXOSC）8、9蛋白明显下调，而EXOSC是构成外泌体核糖核酸酶复合物的成分之一，属于RNase PH家族，定位于核仁。EXOSC8是外泌体的6个RNase-PH结构域的亚基之一，也是外泌体中央六聚体通道的一部分。EXOSC8、9能够与含有AREs的靶RNAs结合［38］。EXOSC的下降将进一步改变mRNA的代谢促进肺癌的发生，这一现象也提示了HuR与肺癌细胞源外泌体之间密不可分的关系。

3 小结与展望

HuR作为转录后调控的关键因子参与人类多种疾病的发生发展。在肿瘤转移中，HuR通过改变肿瘤细胞源外泌体的生物学特性（如图2所示）、促进关键致癌因子的表达增加肿瘤细胞的侵袭、转移能力。目前，外泌体的生成机制的研究已取得较大进展，但肿瘤细胞对外泌体生成的调控机制相关的报道仍然较少。进一步探究HuR调控外泌体生成的机制、阐明其在调控肿瘤细胞转移的具体作用机制，有望为肿瘤带来新的诊断和治疗策略，具有重大的临床转化应用前景。

Figure 2. The RNA-binding protein HuR impacts the loading of cargoes into exosomes. HuR controls AREs （adenine and uridine rich elements）-containing mRNAs loading into exosomes through specific binding to AREs. ESCRT： endosomal sorting complexes required for transport ubiquitination； Ub： ubiquitination； ILV： intraluminal vesicle； MVB： multivesicular body.

［1］ Jiang L， Gu Y， Du Y， et al. Exosomes： diagnostic biomarkers and therapeutic delivery vehicles for cancer［J］. Mol Pharm， 2019， 16（8）：3333-3349.

［2］ Shurtleff MJ， Temoche-Diaz MM， Karfilis KV， et al. Y-box protein 1 is required to sort microRNAs into exosomes in cells and in a cell-free reaction［J］. Elife， 2016， 5：e19276.

［3］ Villarroya-Beltri C， Gutiérrez-Vázquez C， Sánchez-Cabo F， et al. Sumoylated hnRNPA2B1 controls the sorting of miRNAs into exosomes through binding to specific motifs［J］. Nat Commun， 2013， 4（1）：1-10.

［4］ Santangelo L， Giurato G， Cicchini C， et al. The RNA-binding protein SYNCRIP is a component of the hepatocyte exosomal machinery controlling microRNA sorting［J］. Cell Rep， 2016， 17（3）：799-808.

［5］ Wozniak AL， Adams A， King KE， et al. The RNA binding protein FMR1 controls selective exosomal miRNA cargo loading during inflammation［J］. J Cell Biol， 2020， 219（10）：e201912074.

［6］ Schultz CW， Preet R， Dhir T， et al. Understanding and targeting the disease‐related RNA binding protein human antigen R （HuR）［J］. Wiley Interdiscip Rev RNA， 2020， 11（3）：e1581.

［7］ Wei H， Chen Q， Lin L， et al. Regulation of exosome production and cargo sorting［J］. Int J Biol Sci， 2021， 17（1）：163-177.

［8］ Kalluri R. The biology and function of exosomes in cancer［J］. J Clin Invest， 2016， 126（4）：1208-1215.

［9］ Frankel EB， Audhya A. ESCRT-dependent cargo sorting at multivesicular endosomes［J］. Semin Cell Dev Biol， 2018， 74：4-10.

［10］ Moreno-Gonzalo O， Fernandez-Delgado I， Sanchez-Madrid F. Post-translational add-ons mark the path in exosomal protein sorting［J］. Cell Mol Life Sci， 2018， 75（1）：1-19.

［11］ Gurung S， Perocheau D， Touramanidou L， et al.The exosome journey： from biogenesis to uptake and intracellular signalling［J］. Cell Commun Signal， 2021， 19（1）：47.

［12］ Dores MR， Chen B， Lin H， et al.ALIX binds a YPX3L motif of the GPCR PAR1 and mediates ubiquitin-independent ESCRT-III/MVB sorting［J］. J Cell Biol， 2012， 197（3）：407-419.

［13］ Schmidt O， Teis D. The ESCRT machinery［J］. Curr Biol， 2012， 22（4）：R116-R120.

［14］ Stuffers S， Sem Wegner C， Stenmark H， et al.Multivesicular endosome biogenesis in the absence of ESCRTs［J］. Traffic， 2009， 10（7）：925-937.

［15］ Trajkovic K， Hsu C， Chiantia S， et al.Ceramide triggers budding of exosome vesicles into multivesicular endosomes［J］. Science， 2008， 319（5867）：1244-1247.

［16］ Baietti MF， Zhang Z， Mortier E， et al. Syndecan-syntenin-ALIX regulates the biogenesis of exosomes［J］. Nat Cell Biol， 2012， 14（7）：677-685.

［17］ Fares J， Kashyap R， Zimmermann P. Syntenin： key player in cancer exosome biogenesis and uptake？［J］. Cell Adh Migr， 2017， 11（2）：124-126.

［18］ Imjeti NS， Menck K， Egea-Jimenez AL， et al. Syntenin mediates SRC function in exosomal cell-to-cell communication［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2017， 114（47）：12495-12500.

［19］ Ostrowski M， Carmo NB， Krumeich S， et al. Rab27a and Rab27b control different steps of the exosome secretion pathway［J］. Nat Cell Biol， 2010， 12（1）：19-30.

［20］ Wei D， Zhan W， Gao Y， et al. RAB31 marks and controls an ESCRT-independent exosome pathway［J］. Cell Res， 2021， 31（2）：157-177.

［21］ Zhang H， Deng T， Liu R， et al. Exosome-delivered EGFR regulates liver microenvironment to promote gastric cancer liver metastasis［J］. Nat Commun， 2017， 8：15016.

［22］ Kalluri R， LeBleu VS. The biology， function， and biomedical applications of exosomes［J］. Science， 2020， 367（6478）：eaau6977.

［23］ Pegtel DM， Gould SJ. Exosomes［J］. Annu Rev Biochem， 2019， 88：487-514.

［24］ Fordjour FK， Daaboul GG， Gould SJ. A shared pathway of exosome biogenesis operates at plasma and endosome membranes［EB/OL］. （2019-02-11） ［2021-09-15］. https：//www.biorxiv.org/content/10.1101/545228v1.

［25］ Pabis M， Popowicz GM， Stehle R， et al. HuR biological function involves RRM3-mediated dimerization and RNA binding by all three RRMs［J］. Nucleic Acids Res， 2019， 47（2）：1011-1029.

［26］ Grammatikakis I， Abdelmohsen K， Gorospe M. Posttranslational control of HuR function［J］. Wiley Interdiscip Rev RNA， 2017， 8（1）：e1372.

［27］ Ripin N， Boudet J， Duszczyk MM， et al. Molecular basis for AU-rich element recognition and dimerization by the HuR C-terminal RRM［J］. Proc Natl Acad Sci U S A， 2019， 116（8）：2935-2944.

［28］ Wang H， Zeng F， Liu Q， et al. The structure of the ARE-binding domains of Hu antigen R （HuR） undergoes conformational changes during RNA binding［J］. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr， 2013， 69（3）：373-380.

［29］ Wang H， Ding N， Guo J， et al. Dysregulation of TTP and HuR plays an important role in cancers［J］. Tumor Biol， 2016， 37（11）：14451-14461.

［30］ Srikantan S， Tominaga K， Gorospe M. Functional interplay between RNA-binding protein HuR and microRNAs［J］. Curr Protein Pept Sci， 2012， 13（4）：372-379.

［31］ Pérez-Boza J， Lion M， Struman I. Exploring the RNA landscape of endothelial exosomes［J］. RNA， 2018， 24（3）：423-435.

［32］ Palomo-Irigoyen M， Pérez-Andrés E， Iruarrizaga-Lejarreta M， et al. HuR/ELAVL1 drives malignant peripheral nerve sheath tumor growth and metastasis［J］.J Clin Invest， 2020， 130（7）：3848-3864.

［33］ Ahadi A， Brennan S， Kennedy PJ， et al. Long non-coding RNAs harboring miRNA seed regions are enriched in prostate cancer exosomes［J］. Sci Rep， 2016， 6（1）：1-14.

［34］ Shi Y， Wang Z， Zhu X， et al. Exosomal miR-1246 in serum as a potential biomarker for early diagnosis of gastric cancer［J］. Int J Clin Oncol， 2020， 25（1）：89-99.

［35］ Preet R， Zhuang S， Hung WT， et al. The RNA-binding protein HuR enhances exosome secretion in colorectal cancer［J］. Cancer Res， 2017， 77（3 Suppl）：B05.

［36］ Zhang W， Pham TH， Wang DH. A "clue" to improving liquid biopsies for cancer： microfluidic multiparametric exosome analysis［J］. Clin Chem， 2021， 67（2）：335-337.

［37］ Mukherjee K， Ghoshal B， Ghosh S， et al. Reversible HuR-micro RNA binding controls extracellular export of miR-122 and augments stress response［J］. EMBO Rep， 2016， 17（8）：1184-1203.

［38］ Zhang W， Zhu J， He X， et al. Exosome complex genes mediate RNA degradation and predict survival in mantle cell lymphoma［J］. Onco Lett， 2019， 18（5）：5119-5128.

Regulation of exosome formation by RNA-binding protein HuR

HUANG Xiu-lin， BEN Su-qin， XIAO Hui△

（，，，200080，）

Exosomes are nanoscale vesicles secreted by cells， and play a critical role in transmitting biological information. The biogenesis of exosomes consists of three stages， including the invagination of the plasma membrane， the formation of multivesicular bodies， and the release of exosomes. Human antigen R （HuR） is an RNA-binding protein widely involved in development and tumorigenesis. Studies have shown that RNA-binding proteins regulate the biogenesis of exosomes. HuR has been proposed to impact the loading of cargoes into exosomes by recognizing specific RNA motifs and the release of exosomes. Unveiling the regulatory mechanisms of exosome formation by HuR facilitates the understanding of HuR in tumor growth and metastasis. Here we reviews the mechanisms of exosome formation and the regulatory role of HuR in exosome formation.

Exosomes； RNA-binding proteins； Human antigen R； Tumor

R730.2； R363

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2022.03.021

1000-4718（2022）03-0553-06

2021-09-17

2022-01-14

［基金项目］国家自然科学基金资助项目（No. 82172692）；上海市浦江人才计划项目（No. 2020PJD049）

Tel： 13917673370； E-mail： xiaohui771210@163.com

（责任编辑：宋延君，罗森）