针药并用治疗老年抑郁症的系统评价及Meta分析

彭红叶,马孟园,龚晓红,王蜜源,刘佳,王军,赵振海

（1.北京中医药大学,北京 100029;2.宜昌市秭归县人民医院,宜昌 443600;3.北京中医药大学东直门医院,北京 100700）

抑郁症是临床常见的精神障碍之一,以持续的情绪低落为主要临床特征,具有“四高三低”的特点,即高发病、高复发、高致残、高自杀率和低识别、低就诊、低治疗率[1]。老年人作为一类特殊群体,由于年龄的增长,机体功能的退行性改变和社会角色的转换,患抑郁症的风险更高[2],且随着年龄的增长不断升高。抑郁症严重影响患者身心健康,研究表明其与躯体和心理功能降低、自杀观念增加等相关[3],而老年抑郁症患者自杀意念较中青年更高。此外,抑郁症给家庭和社会带来严重的经济负担,据 WHO报告抑郁症在全球疾病负担中排名第三。而老年抑郁症患者,由于糖尿病、冠心病等躯体疾病共病率高,其卫生花费更大[4]。2019年中国健康与养老追踪调查（CHARLS）报告我国老年人抑郁症状的发生率为 22.6%,因此老年抑郁症是一个重要的公共健康问题。

目前抑郁症的治疗以口服抗抑郁药配合心理治疗为主,临床常用的抗抑郁药通常起效较慢,需长期服用,且存在不同程度的不良反应,如恶心、腹泻、头痛、口干等[5]。针灸作为中医学的重要组成部分,具有适应性广、疗效明确、简便易行和副作用小等优势。相关研究表明针灸可以通过下调βCaMKⅡ、GluR1的蛋白含量和基因表达等发挥抗抑郁作用[6]。同时,近年来大量临床研究证实针药并用治疗老年抑郁症具有疗效显著、副作用小的优势,但存在样本量少、质量水平较低等不足。因此,本篇meta分析旨在通过系统评价针药并用治疗老年抑郁症的高质量临床随机对照试验,探讨针药并用治疗老年抑郁症的疗效和安全性问题。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索中国期刊全文数据库（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、万方学术期刊全文数据库（WF）、Cochrane 图书馆（Cochrane Library）、PubMed和荷兰医学文献数据库（EMbase）6个数据库,自建库至2020年12月针药并用治疗老年抑郁症的RCT文献,语种限制为中文和英文。检索词分为老年、抑郁症、针刺、药物和随机对照试验5个部分,其中抑郁症的检索词包括原发性抑郁症、抑郁症、抑郁障碍、抑郁性神经症、depressive disorder、depressive neuroses;针刺的检索词包括针刺、针灸、电针、acupuncture、acupoints、electroacupuncture;随机对照试验的检索词包括 random、controlled trial、randomized controlled trial、randomized trial和随机。检索策略采用主题词和自由词检索相结合。

1.2 纳入标准

符合循证医学 PICOS原则的 RCT文献,即①研究对象（patient, P）的性别、病例来源不限,符合国际公认的疾病诊断标准;②干预手段（intervention, I）中试验组采用针灸联合药物治疗,对照组（controt, C）采用单纯药物治疗;③结局指标（outcomes, O）中主要疗效指标为汉密尔顿抑郁量表（HMAD）和有效率{有效率＝[（治愈＋显效＋有效）例数/总例数）]×100%,治愈为治疗后HAMD减分率≥75%;显效为治疗后,HAMD减分率在50%～75%;有效为治疗后HAMD减分率在25%～50%;无效为治疗后HAMD减分率＜25%},次要疗效指标为简易精神状态检查表（MMSE）、治疗副反应量表（TESS）评分和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）;④研究设计（study design, S）为随机对照试验（RCT）。

1.3 排除标准

①样本量太少的研究;②理论研究、实验研究等文献;③回顾性研究、综述及系统评价类文献;④其他研究如非针灸干预、专家经验或病例报告;⑤不符合随机对照原则;⑥重复发表的文献,仅选择1篇纳入。

1.4 文献筛选及资料提取

两位评价者独立平行进行,通过阅读文题、摘要或全文,以确定纳入符合标准的文献,并对纳入试验的结果进行交叉核对,如有分歧则需两人讨论解决或由第3位评价者决定其是否纳入。将最终选出的符合要求的文献进行归类,并使用 Excel对研究资料进行统计分析。

1.5 质量评价

采用Cochrane协作网提供的The Risk of Bias 2（RoB2）[7]风险评估工具对纳入的研究进行风险偏倚评估。评价的内容包括以下6项,①随机化过程中的偏倚;②偏离既定干预的偏倚;③结局测量的偏倚;④结局数据缺失的偏倚;⑤结果选择性报告的偏倚;⑥整体偏倚。根据纳入文献在以上评价条目的表现逐项给予低风险、可能存在偏倚风险、高风险的判断。

1.6 统计学方法

采用统计软件Stata15.0对纳入研究进行统计分析。本研究的目的是了解针药并用治疗推广应用到更为广泛的人群的效应,所以研究数量充足时选择随机效应模型合并,只在样本数量非常少的时候（k＜5）时,采用固定效应模型[8]。通过计算I2来检验结果的异质性,＜25%表示低,25～50%表示中等,＞50%表示高异质性,如有明显临床异质性,采用敏感性分析检验结果的稳定性。计数资料选择比值比（RR）作为效应尺度指标,计量资料选择标准化均数差（SMD）作为效应尺度指标,两者均计算95%可信区间（CI）,若P＜0.05则认为差异有统计学意义。纳入文献大于10篇,绘制漏斗图观察是否存在发表偏倚,并且采用Egger’stest法对发表偏倚进行定量分析。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究基本特征

数据库检索后纳入文献 549篇,剔除重复文献后获得261篇。通过阅读标题及摘要排除文献95篇。通过阅读文献标题、摘要及全文,排除重复文献、综述、数据不可用等不符合纳入标准的研究,最终纳入文献16篇[9-24]。文献检索流程见图1,纳入研究的基本特征见表1和表2。

表1 单纯药物组治疗老年抑郁症文献基本特征

表2 针药组治疗老年抑郁症文献基本特征

续表2

图1 针药并用治疗老年抑郁症文献检索流程

2.2 文献质量评价

对纳入文献进行风险评估。在随机化过程中的偏倚方面,14篇[9-21,23]文献研究为RCT,其中6篇[9,10,15,18,21,23]文献通过随机数字表法产生随机序列,8篇[11-14,16,17,19,20]文献未具体交代采用何种方法进行随机;2篇[22,24]文献实验设计为 CCT设计,可能会对结果产生一定的选择偏倚。所有文献均未提及随机分配方案隐藏和盲法。文献质量评价结果详见图2、图3。

图2 针药并用治疗老年抑郁症文献风险偏倚分析图

图3 针药并用治疗老年抑郁症文献风险偏倚总结图

2.3 临床疗效计数资料分析

2.3.1 总有效率

纳入的文献共13篇[9-12,14-19,21,22,24]涉及总有效率,纳入统计病例数共1 006例,其中针药组504例,单纯药物组 502例,对 13项研究结果进行异质性检验,结果显示Chi2＝7.73,P＝0.806,I2＝0.0%,不存在异质性。采用随机效应模型进行合并,森林图见图4。菱形不与失效线相交且位于右侧,说明针药组的治疗效果优于单纯药物组,合并后的RR值为 1.12,95%CI为（1.07, 1.17）,合并效应检验Z＝4.70,P＜0.01,针药并用治疗老年抑郁症比单用药物治疗总有效率高出 12%,差异具有统计学意义。发表偏倚检测中,漏斗图见图 5,漏斗图左右两侧不对称,进一步采用Egger’stest进行量化分析,结果显示t＝2.73,P＝0.019,提示存在发表偏倚。

图4 针药并用治疗老年抑郁症总有效率相关图

图5 针药并用治疗老年抑郁症总有效率漏斗图

2.4 临床疗效计量资料分析

2.4.1 汉密尔顿抑郁量表（HAMD）

纳入的文献共 13篇[9-13,15,16,19-24]涉及 HAMD评分结果,纳入统计病例数共1 002例,其中针药组501例,单纯药物组501例,对13项研究结果进行异质性检验,结果显示Chi2＝118.55,P＜0.01,I2＝89.9%,异质性程度高。采用随机效应模型进行合并,森林图见图 6。菱形不与失效线相交且位于左侧,说明针药组治疗老年抑郁症的 HAMA总评分小于单纯药物组,合并后的SMD值为-1.20,95%CI为（-1.64,-0.77）,合并效应检验Z＝5.43,P＜0.01,针药并用治疗老年抑郁症比单用药物治疗HAMD总评分低1.20,差异具有统计学意义。采用2种敏感性分析检验结果稳定性,首先采用逐一剔除法,剔除异质性较大的 6篇[22,25,28,30-32]文献后,I2下降至 73.4%,但是合并结果与未剔除前比较无差异,说明Meta分析结果较为可靠;接下来采用固定效应模型合并结果,合并后的SMD值为-1.12,95%CI为（-1.26,-0.98）,合并效应检验Z＝15.94,P＜0.01,与随机效应模型合并结果相同,差异仍然具有统计学意义。发表偏倚检测中,漏斗图见图 7,漏斗图左右两侧近似对称,进一步采用 Egger’s test进行量化分析,结果显示t＝-1.87,P＝0.089,表明不存在发表偏倚。

图6 针药并用治疗老年抑郁症HAMD相关图

图7 针药并用治疗老年抑郁症总HAMD漏斗图

2.4.2 认知功能评定（MMSE评分）

纳入的文献共 3篇[15,19,23]涉及 MMSE评分结果,纳入统计病例数共266例,其中针药组133例,单纯药物组133例,对3项研究结果进行异质性检验,结果显示Chi2＝38.31,P＜0.01,I2＝94.8%,异质性程度高。选用固定效应模型进行Meta分析。森林图见图8。菱形不与失效线相交且位于右侧,说明针药组治疗老年抑郁症的 MMSE总评分大于单纯药物组,合并后的SMD值为 1.90,95%CI为（1.60,2.20）,合并效应检验Z＝12.34,P＜0.01,针药并用治疗老年抑郁症比单用药物MMSE总评分高1.90,差异具有统计学意义。

图8 针药并用治疗老年抑郁症MMSE总评分森林图

2.4.3 匹兹堡睡眠质量指数（PSQI评分）

纳入的文献共2篇[10,15]涉及PSQI评分结果,纳入统计病例数共 176例,其中针药组 88例,单纯药物组88例,对2项研究结果进行异质性检验,结果显示Chi2＝4.79,P＞0.01,I2＝79.1%,异质性程度较高。选用固定效应模型进行Meta分析。森林图见图9。菱形不与失效线相交且位于左侧,说明针药组治疗老年抑郁症的 PSQI总评分小于单纯药物组,合并后的SMD值为-1.43,95%CI为（-1.77,-1.10）,合并效应检验Z＝8.40,P＜0.01,针药并用治疗老年抑郁症比单用药物PSQI总评分低1.43,差异具有统计学意义。

图9 针药并用治疗老年抑郁症PSQI总评分森林图

2.4.4 安全性分析

10篇[10,13,14,16,17,19-21,23,24]文献进行了不良反应评价,6篇[10,13,16,20,23,24]文献报告了不良反应例数,2篇[14,17]文献采用 TESS评分比较,2篇[19,21]文献既报告了不良反应例数又采用TESS评分评价,6篇[9,11,12,15,18,22]文献并未提及不良反应的发生情况。出现的不良反应包括口干、恶心、食欲减退、头痛等,未经特殊处理自行得到缓解。对TESS得分4项研究结果进行异质性检验,结果显示Chi2＝52.01,P＜0.001,I2＝94.2%,异质性较大。选用固定效应模型进行Meta分析。合并后SMD值为-0.60,95%CI为（-0.85,-0.36）,合并检验效应Z＝4.77,P＜0.01,差异具有统计学意义,表明针药并用治疗老年抑郁症能够减少不良反应的发生。森林图见图 10。

图10 针药并用治疗老年抑郁症TESS得分森林图

3 讨论

抑郁症是情感障碍中的一种,在中医学属“郁证”“脏躁”等范畴,主要临床表现为情绪低落、兴趣减退、精力下降或易疲劳等核心症状。抑郁症“四高三低”（高发病、高复发、高致残、高自杀率和低识别、低就诊、低治疗率）的特点为诊断和治疗带来了困难。而老年抑郁症患者更是其中的特殊群体,发病率更高,诊断率、识别率更低。根据2019年中国健康与养老追踪调查（CHARLS）基于对 20 284名老年人的追访调查而发布的《中国健康与养老报告》,目前我国老年人抑郁症状的发生率为22.6%,60岁及以上的老年人共有33.1%存在高抑郁风险。

中医学认为老年抑郁症的主要病机为情志不遂、肝气郁结,涉及心、脾、肾三脏,亦有部分医家认为主要病机为肾虚、中焦枢机不利[25]。现代研究认为老年抑郁症患者的特点及发病原因主要与以下因素相关,2014年刘丽婷等[26]分析,空巢、离异及丧偶老年人,养老机构的老年人,老年退伍军人及离退休老年干部是老年抑郁症的高发人群;卜力等[27]的临床研究表明老年抑郁症患者的躯体症状高于非老年抑郁症患者,且躯体不适主诉较多,如头痛、胸闷、咽部梗阻感、周身慢性疼痛、四肢麻木感等,多不典型。2019年对成都地区老年人的抑郁症状分析[28]表明失眠、健康自评、残疾、婚姻状况等是影响老年人抑郁的危险因素。老年人本身常合并多种躯体疾病,心理与躯体共病使得躯体疾病的症状变得更加复杂,躯体症状常常扩大化,增加老年抑郁症的诊断和治疗难度;过多的躯体症状常导致过度的治疗,增加患者的经济负担,损伤患者的社会功能,甚至影响脑的认知情况,最终又降低患者的生活质量,使其心理问题进一步恶化[29]。

可见老年抑郁症患者的诊断较非老年抑郁症患者更具有隐蔽性、治疗上更加困难,由于老年人身体机能下降,对抗抑郁药物耐受性差,一般老年人服用抗抑郁药物的药量往往需要减半。且抗抑郁药存在较多不良反应,主要包括消化道副作用、心血管副作用、增加自杀风险、性功能障碍、代谢综合征、5-羟色胺综合征及其他副作用如转躁、镇静、失眠、认知功能障碍、震颤等[30],这些副作用又进一步加剧老年患者的服药负担和经济压力。由于老年抑郁症患者常常躯体和心理共病,服药依从性及规律性较差,服药依从性容易受到患者对抑郁症认知水平、家庭经济水平、复发次数、病程长短、服药顾虑等因素而逐渐降低[31-32],以上因素都增加了老年抑郁症的治疗难度。

在本次Meta分析中看到,可以初步证明针刺合并药物治疗老年抑郁症的疗效优于单独用药。针对有效率,以 HAMD评分为主,部分文献同时以认知功能评定（MMSE）、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评分、安全性分析等作为参考指标。各项结果均为针药组评分改善高于药物组,针刺合并药物组在改善睡眠质量、认知功能、安全性方面优于单独用药组,差异皆具有统计学意义。在分阶段进行 HAMD评分的研究[16-17,21]中,可以明显发现针药结合组可以短期内获得更好的疗效。在进行安全性分析时,纳入文献所报告的不良反应包括口干、恶心、食欲减退、头疼等,而针药并用组可以减轻甚至减少不良反应的发生,安全性更高。

针刺合并药物治疗可以更有效改善老年抑郁症患者的睡眠质量,失眠是老年人抑郁发生的危险因素,也是抑郁障碍临床表现中的重要症状,睡眠可以保护大脑,改善情绪,稳定精神状态,失眠患者往往心理健康状况较差[33],而心理健康状况差又会再次导致失眠和睡眠不足的发生,进而形成恶性循环。刘卫民等[34]的一项 Meta分析证明针灸可以安神定志,交通心肾,调整阴阳之平衡,引阳入阴,以达治疗失眠之效,改善睡眠质量。在现代生化层面的研究上,诸多实验表明针灸可以改善HPA轴激素的水平,降低血清ACTH、CRH及CORT浓度,并有使NREM睡眠增多、NREM短时程睡眠持续时间减少的趋势[35]。

老年患者多伴有认知功能下降,抑郁症会加速患者认知功能的下降,进而导致更严重的认知障碍[36],针刺合并药物治疗可以更有效改善老年抑郁症患者认知功能。老年抑郁与认知功能下降之间的神经-内分泌网络联系一般认为与脑源性神经营养因子（BDNF）有关。徐榛敏等[37]的荟萃分析表明针刺治疗及针刺联合其他治疗可以明显提高患者 MoCA和 MMSE评分,同时可以明显改善日常生活能力及神经功能缺损,且无严重的不良反应。在神经递质层面,针刺能够直接调节 BDNF及其受体TrkB的表达水平,也能够通过调节下游传导途径间接增加BDNF的含量,以促进神经元的修复和认知功能的改善,改善神经元结构及功能,恢复神经信号传导,减轻认知损伤,提高学习记忆能力[38]。

老年抑郁症往往与肾虚有关,肾精充足是人的精神活动正常的物质基础;再次,肾为先天之本,“五脏阴阳之本”,而肾与肝为精血同源,肾与脾为先后天,可以相互影响;所以,肾中精气阴阳充足,五脏方定,气机升降出入有度,外邪不得入侵,老年人情志活动才能正常运行[39]。针灸治疗是中医学中的重要部分,从中医学角度出发,针灸可以调畅气机、调整脏腑功能,在治疗老年抑郁症时则可以达到疏肝理气、补肾益气之效。相关临床研究[40]表明针刺百会、四神聪可以醒神开窍,疏通脑络,安神定志;肾俞、太溪补肾益气,填精生髓,最终以改善认知障碍。现代医学诸多研究表明针灸可以调节脑内神经递质水平进而起到抗抑郁的作用,针灸可以提高NE、5-HT、BDNF的表达,以改善抑郁症状[41]。在已分析的文献中,针灸治疗多采用电针,穴位选择上以百会、神门、印堂等安神定志的穴位为主,配合三阴交、内关、神庭、太溪等滋养肝肾之穴,此外配合辨证取穴,做到个体化治疗,治疗老年抑郁症患者时具有更强的针对性;抗抑郁药物选择上以艾司西酞普兰、帕罗西汀、舍曲林等SSRIs作为主流药物以减少抗抑郁药物的心血管副作用;其次是米氮平、马普替林等;中药以成药疏肝解郁胶囊、芪枣神衰胶囊等,也有少数选择汤药便于随症加减调整,而临床选择汤药治疗的治则治法以补益肝肾、化精添髓为主。在使用电针时,部分研究也选择了针灸配合减半剂量的抗抑郁药物进行治疗,减少了患者的服药压力,同时可以减轻抗抑郁药物的副作用。

综上,针药结合治疗老年抑郁症可以取得较迅速的近期临床疗效,具有见效快、副作用低、安全性高的优势。然而针灸治疗老年抑郁症目前仍存在一些问题,尽管针灸疗效明显,但是具体机理不明了,容易使患者产生怀疑和抗拒心理,并且针灸疗效容易受到施针者针灸技能熟练度的影响。此外,纳入文献中使用电针治疗为大多数,临床中会有部分患者出现电针不耐受、晕针等状况,结合本篇 Meta分析结果,综合而言针灸联合药物治疗老年抑郁症是值得临床应用的。