针刺联合耳穴贴压治疗血管性痴呆的疗效观察

王春凤,杨明辉

（河南省中医院,郑州 450002）

血管性痴呆（vascular dementia, VD）是由卒中或脑区低灌注导致的严重认知功能障碍综合征[1]。VD在我国老年人中患病率为 1.0%～3.2%,为继阿尔茨海默病之后的第二大痴呆病,占痴呆患者的16%～31%[2-3]。主要临床表现为记忆力、计算力、认知力、执行力、情绪控制力、判断力、语言表达能力等损伤,其治疗为目前研究的热点,涌现出了大批新药,但仍未取得满意的临床疗效[4]。治疗药物包括胆碱酶抑制剂（如多奈哌齐片）、抗氧化剂（如正丁基苯酞）、钙离子拮抗剂（如尼莫地平）、兴奋性氨基酸受体拮抗剂和其他药物（如前列地尔、吡拉西坦）[5]。传统中医药尤其针刺,治疗脑部疾病经历了长期的临床实践,具有独特的优势。

本文采用针刺联合耳穴贴压治疗 VD,可明显提高血管性痴呆患者的智力和行为能力,改善其脑血流速度和神经相关蛋白水平。现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

收集2020年1月至2021年2月河南省中医院收治VD患者120例,按随机数字表法随机分为对照组和观察组,每组60例。研究期间对照组脱落3例（1例死亡,1例依从性差,1例自行退出）,观察组脱落1例（依从性差）。对照组中男20例,女37例;年龄60～74岁,平均（68±4）岁;病程 3～49 个月,平均（23.9±5.8）个月;文化程度小学28例,中学22例,大学及以上7例。观察组中男 19例,女 40例;年龄 61～75岁,平均（69±4）岁;病程 3～50 个月,平均（24.4±6.0）个月;文化程度小学32例,中学21例,大学及以上6例。两组一般资料比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经河南省中医院医学伦理委员会批准（HNZY20200114-03）。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照NINDS-AIREN[6]。①出现多方面认知障碍,脑部CT或MRI扫描可见脑血管病灶。②至少具备下列1项功能障碍,记忆力缺陷,失语,失用,失认,执行管理能力障碍。③以上功能障碍至少1项导致社会或生活缺陷,并明显不如以前。④排除谵妄等导致的功能障碍。

1.2.2 中医辨证标准

参照《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》[7]。将VD分为7个证型,分别为肾精亏虚型、肝阳上亢型、气血亏虚型、痰浊阻窍型、腑滞浊留型、火热内盛型、瘀血阻络型。

1.3 纳入标准

①符合上述诊断标准,病程≥3个月;②痴呆程度为轻中度;③年龄≥60岁且＜75岁;④入组前4周未使用治疗痴呆的药物;⑤患者家属签署知情同意书。

1.4 排除标准

①合并严重心、肝、肾功能不全者;②合并脑外伤、精神障碍、混合痴呆、癫痫、脑炎者;③合并视力、听力、语言功能严重障碍,无法配合治疗及测评者;④合并恶性肿瘤、血液性疾病、严重感染者。

1.5 脱落标准

①对针刺或耳穴贴压不耐受者;②资料不全者;③死亡者;④依从性差,自行退出患者。

2 治疗方法

2.1 对照组

参照《中国痴呆诊疗指南》[8]给予常规治疗,包括调控血压、降血糖、抗感染、抗血小板聚集等治疗。康复训练,包括运动、语言、注意力、记忆力训练等。连续治疗6周。

2.2 观察组

在对照组治疗基础上,给予针刺联合耳穴贴压。

2.2.1 针刺疗法

主穴取百会、四神聪、神庭、涌泉。百会与头皮呈45°向后斜刺0.8寸,得气后采用平补平泻法捻转针体20 s。四神聪与皮肤呈30°,针尖朝百会方向斜刺1寸,得气后用捻转补法。神庭平刺0.8寸,得气后用捻转泻法。水沟与皮肤呈 30°,针尖向上斜刺 0.5寸,得气后用捻转补法。涌泉直刺1.0寸,得气后施提插捻转补法。肾精亏虚型,配肾俞、太溪;肝阳上亢型,配肝俞、三阴交;气血亏虚型,配关元、天池、中府;痰浊阻窍型,配丰隆、足三里;腑滞浊留型,配中脘、脾俞;火热内盛型,配曲泽、外关;瘀血阻络型,配血海、合谷。以上穴位均留针20 min,每日1次。连续治疗6周。

2.2.2 耳穴贴压

取缘中、神门、枕、膈、额、皮质下对应的耳反射区,将粘有王不留行的胶布贴在上述耳反射区。每次取3～4个反射区,进行揉、捏、按压,以耳部有酸胀热痛为宜。每次2 min,每日3次。连续治疗6周。

3 治疗效果

3.1 观察指标

①治疗前后分别观察两组患者简易智能状态检查量表（MMSE）[9],蒙特利尔认知评估量表（MoCA）[10],长谷川痴呆量表（HDS）[11]。②采用RYH-762型经颅多普勒仪（安徽鸿润医疗用品科技有限公司）检测双侧大脑中动脉（MCA）、基底动脉（BA）、大脑后动脉（PCA）、大脑前动脉（ACA）的平均血流速度。③氧化应激指标,采用分光光度法检测血清丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）;采用化学发光免疫分析法检测血清同型半胱氨酸（Hcy）、谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）的含量。④神经相关蛋白,采用酶联免疫法检测血清高迁移率族蛋白 B1（HMGBl）、神经调节蛋白 1（NRG1）、微管相关蛋白（Tau）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）的水平。⑤安全性评价,检测两组患者血、尿常规,心、肝、肾功能,观察治疗期间出现的不良事件。

3.2 疗效标准

参照《血管性痴呆的诊断、辨证及疗效判定标准》[7]判定疗效。

显效:患者认知、记忆、行为能力明显改善,MMSE疗效指数≥50%。

有效:患者认知、记忆、行为能力改善,20%≤MMSE疗效指数＜50%。

无效:未达到有效标准。

MMSE疗效指数＝[（治疗后 MMSE评分－治疗前MMSE评分）/治疗前MMSE评分]×100%。

3.3 统计学方法

采用SPSS22.0软件分析数据。计量资料符合正态分布时,以均数±标准差表示,比较采用t检验;不符合正态分布时,比较采用秩和检验。计数资料以率（%）表示,比较采用卡方检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

3.4 治疗结果

3.4.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率为 94.9%（56/59）,对照组为80.7%（46/57）,两组比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 (例)

3.4.2 两组治疗前后MMSE、MoCA和HDS积分比较

两组治疗前MMSE、MoCA和HDS积分比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后MMSE、MoCA和HDS积分较治疗前升高（P＜0.05）;观察组治疗后 MMSE、MoCA和HDS积分均高于对照组（P＜0.05）。详见表2。

表2 两组治疗前后MMSE、MoCA和HDS积分比较 (±s,分)

表2 两组治疗前后MMSE、MoCA和HDS积分比较 (±s,分)

注:与同组治疗前比较 1）P＜0.05;与对照组比较 2）P＜0.05

组别 时间 例数 MMSE MoCA HDS对照组 治疗前 57 15.82±3.46 19.24±3.75 15.27±4.05治疗后 57 21.85±4.351） 24.53±4.281） 19.72±4.521）观察组 治疗前 59 15.93±3.51 19.48±3.81 15.83±4.08治疗后 59 28.42±4.721）2） 29.18±4.811）2） 25.27±4.921）2）

3.4.3 两组治疗前后脑血流速度比较

两组治疗前MCA、BA、PCA、ACA比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后 MCA、BA、PCA、ACA较治疗前加快,差异具有统计学意义（P＜0.05）;观察组治疗后MCA、BA、PCA、ACA均快于对照组,差异具有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

表3 两组治疗前后脑血流速度比较 (±s, cm·s-1)

注:与同组治疗前比较 1）P＜0.05;与对照组比较 2）P＜0.05

组别 时间 例数 MCA BA PCA ACA对照组 治疗前 57 32.64±4.76 21.45±4.15 25.41±4.23 31.64±4.63治疗后 57 41.53±4.921） 27.68±4.511） 30.53±4.631） 36.74±4.611）观察组 治疗前 59 32.91±4.76 22.64±4.19 24.72±4.27 31.84±4.69治疗后 59 53.57±5.171）2） 34.65±4.731）2） 35.74±4.971）2） 42.57±5.011）2）

3.4.4 两组治疗前后血清氧化应激指标比较

两组治疗前血清MDA、Hcy、GSH-Px、SOD水平比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后血清MDA、Hcy 水平降低（P＜0.05）,GSH-Px、SOD 水平升高（P＜0.05）;观察组治疗后血清MDA、Hcy水平低于对照组（P＜0.05）,GSH-Px、SOD 水平高于对照组（P＜0.05）。详见表4。

表4 两组治疗前后血清氧化应激指标比较 (±s)

表4 两组治疗前后血清氧化应激指标比较 (±s)

注:与同组治疗前比较 1）P＜0.05;与对照组比较 2）P＜0.05

组别 时间 例数 MDA（μmol·L-1） Hcy（μmol·L-1） GSH-Px（U·L-1） SOD（U·L-1）对照组 治疗前 57 4.86±1.05 54.63±5.87 651.28±81.26 71.53±8.46治疗后 57 4.03±0.951） 40.35±5.161） 724.64±87.531） 86.49±9.461）观察组 治疗前 59 4.91±1.02 54.17±5.91 642.87±83.47 72.64±8.51治疗后 59 3.52±0.871）2） 28.65±4.531）2） 934.83±92.491）2） 107.62±10.571）2）

3.4.5 两组治疗前后血清神经相关蛋白水平比较

两组治疗前血清HMGBl、NRGl、Tau、NSE水平比较,差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗后血清HMGBl、Tau、NSE水平降低（P＜0.05）,NRGl水平升高（P＜0.05）;观察组治疗后血清 HMGBl、Tau、NSE水平低于对照组（P＜0.05）,NRGl水平高于对照组（P＜0.05）。详见表5。

表5 两组治疗前后血清神经相关蛋白水平比较 (±s)

表5 两组治疗前后血清神经相关蛋白水平比较 (±s)

注:与同组治疗前比较 1）P＜0.05;与对照组比较 2）P＜0.05

组别 时间 例数 HMGBl（μg·L-1） NRGl（μg·L-1） Tau（ng·L-1） NSE（μg·L-1）对照组 治疗前 57 53.19±6.48 10.82±1.72 14.17±1.91 19.43±2.15治疗后 57 41.57±5.721） 14.52±1.921） 10.51±1.061） 14.72±1.831）观察组 治疗前 59 52.68±6.52 11.06±1.68 13.82±1.85 19.15±2.27治疗后 59 29.64±5.131）2） 17.82±2.051）2） 7.25±0.851）2） 9.51±1.131）2）

3.5 两组不良反应比较

研究期间两组患者均未见血、尿常规及心、肝、肾功能明显异常改变。未见严重不良事件。

4 讨论

血管性痴呆（VD）为一种渐进性的神经系统退行性疾病。一般认为[12-13]是脑部供血量减少,脑组织细胞缺氧及营养供给不足,引起弥散性大脑皮质萎缩,从而使患者智力和行为能力下降。临床分成3个阶段,第一阶段为轻度痴呆期,病程多在1～3年。临床表现为记忆力下降,对近事常常遗忘;判断能力减退,患者无法分析、判断、处理较为复杂的事情;日常生活能力下降,患者无法独立乘坐交通工具、购物等;人际交往能力下降,情感淡漠。第二阶段为中度痴呆期,病程多在 2～10年。临床表现为记忆力严重下降,对远近期事情常常遗忘;视空间功能减退,定向力障碍,判断能力、处理问题能力严重缺损;无法独立洗漱、穿衣、外出活动;出现失语、失认;从情感淡漠变为烦躁易怒,多疑,可见尿失禁。第三阶段为重度痴呆期,病程多在8～12年。患者记忆力基本丧失,仅存少量片段记忆,大小便失禁,肢体僵直,生活完全依靠照顾,最终昏迷,多死于感染等并发症[14-15]。VD危险因素包括合并脑血管疾病、心脏病、遗传因素、高血压、糖耐量异常、高血脂、肥胖、高龄、吸烟、文化程度、慢性肾脏病、抑郁、颈动脉粥样硬化、维生素摄入不足等[16]。其生理病理反应,包括缺血导致的脑细胞受损、氧化应激反应、自由基的增加、钠钙离子内流的破坏、锌离子神经毒性、Hcy升高、内皮功能减退、突触可塑性改变等[17]。这些生理病理过程进一步引起脑损伤,加重VD。

《千金翼方》:“凡病皆由气血壅滞,不得宣通;针以开导之,灸以温通之。”曹坤茂等[18]研究显示针刺治疗VD可通过加快脑组织血液循环,恢复脑组织供血供氧量,抑制脑组织细胞凋亡,促进神经反射弧修复,调节中枢神经递质等改善痴呆症状。督脉上通脑络,与脑组织功能有着直接和间接的关系,对治疗脑部疾病具有重要意义。《灵枢·邪气脏腑病形》:“病变在脑,首取督脉。”百会属督脉,穴居巅顶,其深处即为脑体,为百脉之会,通达阴阳脉络,连贯周身经穴,为调节大脑功能的重要穴位[19]。四神聪位于百会前、后、左、右各旁开1寸,共4穴,其中前神聪与后神聪隶属督脉,分布着眶上神经、耳颈神经、枕大神经及其分支。神,神志;聪,聪明。针刺四神聪可调节神志,增加记忆力、使耳聪目明。神庭属督脉,位于左右额肌的交界处,分布着额神经分支。针刺神庭醒脑开窍、镇静安神。涌泉,是肾经经脉的第一穴,为联通肾经体内体表的经脉要穴。针刺涌泉可益精填髓,醒脑益智。《灵枢·口问》:“耳者,宗脉之所聚。”按压缘中、神门反射区,开窍醒脑,滋补肝肾,行气通络。按压枕、膈反射区,充脑益智,镇静安神,益精填髓。按压额、皮质下反射区,醒脑通络,镇静止痛。

本研究采用国际公认的MMSE、MoCA和HDS量表评价患者智力水平、认知能力、痴呆程度,针刺联合耳穴贴压治疗后患者智力、记忆力、认知力、定向力、判断力、日常生活能力明显提高。VD是多因素导致的脑血管病变,脑血流速度减慢,脑组织在低灌注状态下缺血缺氧,引起认知障碍等脑损伤。脑血流速度可直接反应脑组织供血情况,为目前评价VD严重程度的常用指标[20]。观察组治疗后患者MCA、BA、PCA、ACA明显加快,提示针刺联合耳穴贴压可有效改善VD患者脑区域的血流速度,提高脑组织血氧供应,脑组织血供充足有益于脑组织功能的恢复。氧化应激反应为诱发VD的危险因素,脑体在缺血缺氧情况下,可产生过量的氧自由基成分,导致脂质发生氧化反应,产生 MDA,MDA与核酸、磷脂蛋白交联聚合,具有细胞毒性,引起脑损伤。Hcy为机体内含硫氨基酸的重要代谢中间产物,可能是心脑血管疾病发生的独立危险指标,其含量与动脉粥样硬化及痴呆程度呈正相关,在VD患者血清中Hcy含量明显高于健康人群[21]。GSH-Px能够清除机体中的氧自由基,保护细胞膜的结构和功能不被过氧化反应损伤[22]。SOD为生物体系中重要的氧自由基清除酶,是机体抗氧化酶系的重要因子,其可拮抗氧自由基的损伤,降低细胞毒性。观察组治疗后患者 MDA、Hcy降低,GSH-Px、SOD升高,提示针刺联合耳穴贴压可能具有清除机体中的氧自由基,降低细胞毒性,缓解脑细胞的氧化应激损伤的作用。HMGB1为神经细胞重要的迁移蛋白,可被特异性结合蛋白募集至特定靶点,与大脑皮层的细胞膜结合,影响靶序列的结构,引起DNA双链局部变形,提高轴突外向生长活性[23]。常光明等[24]研究表明 HMGB1可促进炎性因子分泌,导致神经反射弧受损,脑结构损伤。健康人脑组织中Tau与其对应的微管蛋白结合,形成微管保护层,维持微管结构稳定性,减少微管蛋白的分解,促进微管成束。痴呆患者脑组织中Tau过度磷酸化后,Tau与对应的微管蛋白的结合,使Tau数量显著下降,微管稳定性被打破,导致神经元纤维慢性损伤[25]。NRGl又称神经胶质细胞生长因子,主要在脑血管内皮组织中合成,对内皮组织具有细胞毒性,引起毛细血管表皮损伤[26]。血清NSE为神经元细胞和神经内分泌细胞所特有的一种烯醇化酶,在健康人体中少量表达,当神经系统损伤时,其水平显著增加。血清 NSE检测作为神经反射系统损伤程度的定量指标,具有特异性和高灵敏性,对神经损伤性疾病（如 VD）早期诊断及病情判定具有重要的临床价值。观察组治疗后患者血清 HMGBl、Tau、NSE降低,NRGl升高,提示针刺联合耳穴贴压可能具有修复受损神经元,维持脑血管结构稳定性,抑制外周轴突异常生长的作用。

综上所述,针刺联合耳穴贴压可明显提高血管性痴呆的智力和行为能力,加快脑部血流速度,改善神经相关蛋白的水平。