经颅多普勒超声与经胸超声心动图对卵圆孔未闭诊断价值比较的Meta分析

毛如雪，李维，刘雅芳，匡良洪，顾文菊

卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）是胚胎时期在心脏房间隔遗留的通道，在普通人群中检出率约20%～30%[1]。右向左分流（right-to-left shunt，RLS）是指血液通过不正常的通道直接从静脉循环系统流向动脉循环系统，而不经肺脏过滤[2]。PFO是目前RLS类型中最多见的，达到95%[3]。已有多种疾病如隐匿性脑卒中、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）、不明原因晕厥、偏头痛等被证实与PFO-RLS存在关联。目前，PFO-RLS诊断的金标准是对比增强经食道超声心动图（contrast transesophageal echocardiography，c-TEE），但由于该检测耗费时间较长且存在侵入性，其使用受到限制[3]。对比增强经颅多普勒超声（contrast transcranial Doppler，c-TCD）与对比增强经胸超声心动图（contrast transthoracic echocardiography，c-TTE）在使用过程中无创伤、操作简单、可重复性高的优势使其逐渐成为对PFO-RLS进行筛查的重要方法[4,5]。但c-TCD与c-TTE两种检测方法哪种对PFO-RLS的检出更具有优势，不同观点差别较大。因此，本研究通过全面的系统回顾和Meta分析，综合比较c-TCD和c-TTE对PFO-RLS的诊断价值，以提高对两种方法临床应用的认识。

1 资料与方法

1.1 检索策略

检索平台包括PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、CNKI、VIP、WanFang Data及CBM数据库等，中文检索词为“经颅多普勒超声”、“经胸超声心动图”、“经胸超声心动图二次谐波成像”、“超声心动图二次谐波成像”、“经食道超声心动图”、“卵圆孔未闭”、“右向左分流”，英文检索词为“transcranial Doppler” 、“transthoracic echocardiography” 、“transthoracic echocardiography second harmonic imaging”、“echocardiography second harmonic imaging”、“transesophageal echocardiography”、“patent foramen ovale”、“right to left shunt”。检索时限为各数据库建库至2021年7月3日。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：前瞻性研究；c-TCD、c-TTE为待评价试验，c-TEE为金标准，如不是以c-TEE为金标准，则以c-TEE作为参照计算出合适的参数；能通过文中的真阳性、假阳性、真阴性、假阴性数计算出诊断准确度。排除标准：研究类型不符合；文献中出现的相关数据资料完整性、全面性差；综述、仅有摘要、病例报告等类型的文献；重复发表。

1.3 资料提取及质量评价

由两名研究人员根据纳入和排除标准对相关文献进行初步筛查、提取数据及质量评价。质量评价采用诊断准确性研究的质量评价工具QUADAS-2[6]进行。

1.4 统计学处理

采用统计学软件Stata15.1和RevMan5.0进行数据统计分析。基于每个研究中真阳性、假阳性、真阴性和假阴性率，敏感度、特异度、诊断比值比（diagnostic odds ratio，DOR）及受试者工作特征曲线（summary receiver operator characteristics curve，sROC）下的面积（area under curve，AUC），分别估算c-TCD和c-TTE的95%置信区间（95%CI）。这个估计是基于广义线性混合模型方法对敏感度和特异度的双变量Meta分析[7]。然后，使用适当的z检验比较c-TCD和c-TTE的DOR和sROC AUC，统计学显著性水平设为0.05。最后使用Deek’s漏斗图来判断纳入文献是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果和纳入文献基本特征

本研究最终纳入38篇文献，见图1、表1，均为前瞻性研究。

图1 文献筛选流程图

2.2 质量分析

29项（76%）研究纳入病程连续的患者，初始招募后未排除；在18项（47%）研究中，进行待评价试验（c-TCD或c-TTE）的研究人员不知道金标准（c-TEE）的结果；相反的，在27项（71%）研究中，进行金标准（c-TEE）的研究人员不清楚待评价试验（c-TCD或c-TTE）的结果；18项（47%）研究的试验是双盲进行的；在22项（58%）研究中，未提及研究人员进行待评价方法及金标准的时间间隔，见图2、图3。

图2 风险偏倚评价

图3 风险偏倚条目和适用性总结

2.3 定量分析

在纳入的研究中，有23个研究将c-TCD作为待评价试验，10个研究将c-TTE作为待评价试验，有3篇文献同时将c-TCD和c-TTE作为待评价试验，c-TEE作为参考金标准，见表1。对所有纳入研究计算其敏感度和特异度的95%CI。由森林图可知纳入研究的针对c-TCD敏感度和c-TTE特异度相关文献异质性较低；然而，针对c-TCD特异度和c-TTE灵敏度的研究异质性较大，见图4。

图4 单个研究的敏感度和特异度及95%置信区间的森林图

表1 纳入文献基本特征

c-TCD和c-TTE相关的sROC曲线见图5。c-TCD的合并敏感度（0.96，95%CI0.93～0.98）高于c-TTE（0.91，95%CI0.82～0.96），有显著性差异（Z=2.664，P=0.008）；c-TCD的合并特异度（0.93，95%CI0.86～0.97）低于c-TTE（0.95，95%CI0.90～0.97），差异无统计学意义（Z=0.481，P=0.630）；c-TCD的合并DOR（DOR=384，95%CI156～943）和c-TTE（DOR=180，95%CI78～415）之间差异无统计学意义（Z=0.674，P=0.441）。c-TCD的sROC AUC大于c-TTE，差异无统计学意义（c-TCD的AUC为0.99，95%CI0.97～0.99；c-TTE的AUC为0.98，95%CI0.96～0.99；Z=0.357，P=0.507）。

图5 c-TCD（A）和c-TTE（B）诊断PFO-RLS的sROC曲线

2.4 发表偏倚

根据Deeks漏斗图可以得出，c-TCD诊断PFO-RLS研究不存在发表偏倚（P=0.49），见图6A；c-TTE诊断PFO-RLS研究存在发表偏倚（P=0.00），见图6B。

图6 c-TCD（A）、c-TTE（B）诊断PFO-RLS发表偏倚

3 讨论

卵圆孔是胚胎期房间隔的重要生理通道，若3岁后卵圆孔仍未闭合，即为PFO[1]。PFO是一个动态开放的通道结构，一般情况下，右房内压力低于左房，卵圆孔瓣贴合良好不发生分流，当左右房压力变化时，卵圆孔瓣无法紧密贴合导致血液在心房之间发生分流，分流的方向取决于左右心房之间的压差。当左心房压力比右心房压力低时，PFO通道打开，右心和静脉系统的栓子反向进入左心和动脉系统[46]。研究显示，PFO-RLS在普通人群中发病率约20%～30%，在隐匿性卒中患者中发病率约40%，在先兆偏头痛患者中发病率高达60%[1]。因此，对PFO-RLS的诊断在临床工作中越来越受到重视。

目前，c-TEE作为PFO-RLS的诊断金标准，因其是半侵入性操作，会造成患者不适，局麻和食道插管的使用可导致Valsalva动作配合不佳，导致假阴性。c-TCD及c-TTE在使用过程中无创伤、操作简单等特点使其广泛在临床筛查中使用。c-TCD探查PFO-RLS的原理主要是通过肘静脉团注射微泡造影剂后通过TCD检测至少一侧大脑中动脉，确定是否有微栓子信号进入大脑中动脉。c-TTE的原理是首先进行经胸超声心动图检测，选择剑突下四腔心切面，经肘静脉团注微泡造影剂后，观察是否有微气泡进入左心房。

Souteyrand等[16]的研究表明，c-TCD的阴性预测值大于c-TTE，表示c-TCD排除PFO-RLS优于c-TTE。González-Alujas等[30]的 研 究 表 明，c-TCD诊 断PFO-RLS的敏感度低于c-TTE，特异度高于c-TTE。本研究发现，c-TCD对于PFO-RLS检测的敏感度高于c-TTE，特异度低于c-TTE。分析原因可能为：①c-TCD的价格比c-TTE便宜，可在床边对残疾患者进行检查，可以不同体位进行重复实验，患者更有可能进行标准的Valsalva动作以提高检测敏感度[4,5]；②c-TCD是对心内型和心外型RLS进行检测，而PFO、室间隔缺损等属于心内型RLS，肺动静脉畸形、动脉导管未闭等则属于心外型RLS，故特异度较低[2]；③c-TTE敏感度低的原因可能由于检测图像质量不佳[11,13]，并且进行Valsalva动作时，由于患者胸壁活动幅度过大从而影响图像采集及结果判断；④c-TTE能直观检测心内结构以及房间隔等周围组织具体情况，鉴别RLS的来源，提高了特异度[47]；⑤操作时医生使用的手法、患者的身体条件及检测仪器特性的不同都会对结果产生影响。

2010年Maffe等[38]的研究发现，c-TCD的诊断准确度低于二次谐波成像c-TTE。而2016年Aristeidis等[48]的Meta分析表明，c-TCD的sROC AUC大于常规c-TTE，表明c-TCD对PFO-RLS的诊断准确度高于常规c-TTE。本次结果提示，c-TCD与c-TTE的sROC AUC差异无统计学意义，表明c-TCD和c-TTE诊断效力相当。分析原因可能是本研究纳入的c-TTE研究应用了二次谐波成像技术，相对于常规c-TTE，左心房内微泡回声更清晰，降低了微泡漏检的可能性。由此可见，随着二次谐波成像技术的发展，c-TTE与c-TCD之间诊断准确度差异已不断减小。最后，应该注意的是，即使使用c-TTE检测到PFO-RLS的存在，仍需使用TEE对分流处的解剖病变进一步确认，比如测量卵圆孔的大小，明确心腔内是否有血栓形成等[2]。

本研究存在以下局限性：①尽管在大多数研究中都报道了连续的患者入组，但在c-TCD作为待评价试验时不能完全排除选择偏倚，因为会有一些颞窗探测不佳的患者。c-TCD最大的局限性在于颞窗探测不佳，这会使得10%～15%的60岁以上患者无法进行检查[49]；②患者进行Valsalva动作后，PFO-RLS的阳性检出率增加，所以Valsalva动作规范与否对于检测的结果有很大影响，但该动作执行过程中的时间点、患者体位等方面没有统一标准，仍存在较大差异[50]；③纳入的c-TTE的文献存在发表偏倚，影响了研究结果。

综上所述，c-TCD在诊断PFO-RLS方面与c-TTE相比敏感度稍高，特异度稍低。c-TCD与c-TTE对PFO-RLS均具有较高的诊断价值，均可作为PFO-RLS的筛查方法。