以慢加急性肝衰竭起病的自身免疫性肝炎1例报告

鞠伟威，李宛谦，辛小娟，江 涛

重庆医科大学附属第一医院 a.呼吸与危重症医学科，b.眼科，c.感染科，重庆 400016

自身免疫性肝炎(AIH)是一种由针对肝细胞的自身免疫反应所介导的肝脏实质炎症，其临床表现多样，一般表现为慢性、隐匿起病，但也可表现为急性发作，甚至引起急性肝衰竭。现报道1例临床少见的以慢加急性肝衰竭为表现的AIH患者，以提升对AIH特殊临床表型的认识。

1 病例资料

患者女性，53岁，因“尿黄1个月余，腹胀7 d，双下肢水肿3 d”于2020年9月15日收入重庆医科大学附属第一医院。患者入院前1个月余无明显诱因出现尿黄，尿量无明显改变，病程中伴厌油、食欲下降，偶有全身乏力。入院前7 d出现腹胀，呈进行性加重，自觉腹部胀满感，无腹痛、腹泻，无呕血、黑便等不适，院外未行特殊处理及治疗，未自行服用药物及特殊食物。入院前3 d患者腹胀进一步加重伴双下肢凹陷性水肿，于本院就诊，门诊完善腹部超声提示肝硬化、脾大、腹水，并以“肝硬化失代偿期原因待查”收入院。自发病以来，患者精神尚可、食欲正常、睡眠尚可、小便量正常，近1个月体质量增加7 kg。既往史、个人史及家族史均无特殊，否认服用特殊药物史及饮酒史，否认放射性物质及化学毒物接触史。查体：体温36.8 ℃，脉搏80 次/min，呼吸19 次/min，血压122/51 mmHg。营养状况可，神志清楚，皮肤及巩膜无明显黄染。无肝掌，无蜘蛛痣。腹部平坦，全腹柔软，剑突下有压痛，无反跳痛，无肌紧张，肝、脾肋下未及，移动性浊音阴性。肠鸣音4 次/min。双下肢凹陷性水肿，余查体无明显异常。实验室检查：WBC 5.94×109/L，RBC 3.25×1012/L，中性粒细胞百分比66.6%，Hb 110 g/L，PLT 121×109/L，PCT 0.55 ng/mL，Alb 26 g/L，TBil 76.8 μmol/L，DBil 50.6 μmol/L，ALT 91 U/L，AST 172 U/L，ALP 140 U/L，GGT 308 U/L，LDH 1612 U/L，PT 23.5 s，APTT 46.6 s，INR 2.26，PTA 36.0 %，血氨 32.3 μmol/L；C3 0.57 g/L，C4 0.11 g/L，IgA 10.40 g/L，IgG 32.20 g/L，IgM 8.41 g/L，IgG1 16.40 g/L，IgG2 9.43 g/L，IgG3 1.58 g/L，IgG4 1.93 g/L；自身免疫性肝病抗体谱：阴性；抗核抗体：抗核抗体阳性(1∶100颗粒型)(试剂：德国欧蒙；检测低限：1∶100)；ANCA：阴性。病毒学检查(HAV、HBV、HCV、HDV、HEV、EBV、CMV)均阴性；肝纤谱：透明质酸 1891.5 ng/mL，层粘连蛋白223.02 ng/mL，Ⅲ型前胶原N端肽 21.51 ng/mL，Ⅳ型胶原 495.89 ng/mL；血清铜蓝蛋白0.14 g/L。腹部超声、上腹部CT血管成像/造影、上腹部MRI+MRCP均提示肝硬化、脾大、腹水，未见血管、胆总管及主胰管明显异常。心脏超声示：(1)三尖瓣轻度反流，轻度肺动脉高压；(2)主动脉瓣轻度反流；(3)左室舒张功能减退。胸部CT平扫未见明显异常。

入院后诊断：(1)肝硬化失代偿期原因待查，可能自身免疫性肝炎、病毒性肝炎或药物性肝损伤；(2)门静脉高压，腹水，脾大。治疗上给予二氯醋酸二异丙胺(80 mg/d)联合多烯磷脂酰胆碱(697.5 mg/d)保肝、腺苷蛋氨酸(1000 mg/d)退黄、门冬氨酸鸟氨酸(7.5 g/d)降血氨、头孢唑肟(6 g/d)抗感染、呋塞米(20 mg/d)+螺内酯(40 mg/d)利尿、静脉补充血浆及白蛋白等支持治疗，患者腹胀及水肿好转，但乏力无明显改善，多次随访胆红素仍高，治疗效果欠佳。第13天复查指标：Alb 41 g/L，TBil 182.8 μmol/L，DBil 144.6 μmol/L，ALT 67 U/L，AST 86 U/L，INR 2.57，PTA 31.0 %。结合病史及各项检查、评分表，考虑患者药物性肝损伤、酒精性肝损伤、病毒性肝炎及Wilson病等疾病可能性极小，自身免疫性肝炎、肝硬化可能性大，本拟行肝穿刺活检协助诊断，但患者病情重，且家属拒绝，故未行肝穿刺活检，于入院后第14天开始加用甲泼尼龙30 mg/d治疗，1周后减量为24 mg/d并逐渐减量。期间复查肝功提示胆红素较前有所下降，考虑激素治疗有效。患者在激素减量过程出现极度乏力、体温升高(最高38.8 ℃)、全身皮肤及巩膜黄染、合并口腔黏膜及鼻出血、黑便。病程中患者嗜睡，扑翼样震颤阳性，查血氨151.1 μmol/L，考虑肝性脑病Ⅱ期。第24天复查指标：WBC 13.10×109/L，中性粒细胞百分比 86.9%，TBil 935.5 μmol/L，DBil 791.5 μmol/L，ALT 45 U/L，AST 84 U/L，INR 2.94，PTA 27%，cTNT 1.130 μg/L，抗核抗体依然阳性(1∶100颗粒型)(试剂：德国欧蒙；检测低限1∶100)，抗SSA抗体、抗Ro-52抗体从阴转阳，患者AIH综合诊断积分16分(表1)，自身免疫性肝炎简化诊断标准评分5分(表2)，结合指南[6]诊断:慢加急性肝衰竭C型,晚期;自身免疫性肝炎。患者激素治疗前后胆红素及凝血功能变化见表3，住院过程中肝功能、凝血象变化见图1。立即停用激素，启动人工肝治疗，同时继续积极保肝、并升级抗生素为美罗培南(3 g/d)抗感染，加用艾司奥美拉唑抑酸，卡络黄、巴曲亭止血等对症支持治疗。经过持续1周的积极治疗后患者肝功能及凝血象仍无好转迹象，感染及出血等并发症进行性加重，意识进行性加深，测得TBil 1052 μmol/L，DBil 771 μmol/L，INR 4.92，PTA 16%，cTNT 1.720 μg/L，NT-proBNP 19801 ng/L，PLT 25×109/L。完善Child-Turcotte-Pugh评分13分，MELD评分38分，AARC评分12分，SOFA评分13分，提示患者预后差，病死率高。家属于入院后第32天放弃治疗出院，出院1 d后患者死亡。

表1 AIH综合诊断积分系统(1999年)评估此例患者积分

表2 AIH简化诊断标准评估该患者积分

表3 激素治疗前后肝酶、胆红素及凝血功能变化

2 讨论

AIH以血清自身抗体阳性、高免疫球蛋白G和/或γ-球蛋白血症、肝组织学上存在界面性肝炎为特点[1-2]，好发于中年女性，约1/3的患者在诊断时已存在肝硬化表现。Anand等[3]报道了82例AIH所致的慢加急性肝衰竭患者，占所有ACLF患者的2.9%，其中42%存在肝硬化。国际自身免疫性肝炎小组(International Autoimmune Hepatitis Group,IAIHG)于 1993 制定了 AIH 描述性诊断标准和诊断积分系统，并于 1999年进行了更新[4]，后于2008 年IAIHG提出了AIH简化诊断积分系统[5]。该患者在入院完善各项检查后根据简化诊断积分系统评分5分，根据1999年修订的自身免疫性肝炎国际诊断标准评分，治疗前患者评分为16分，考虑AIH诊断。

肝衰竭是多种因素引起的严重肝损害，导致其合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，病死率较高。基于病史、起病特点及病情进展速度可分为四类：急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭[6]。该患者入院后有不明原因肝硬化，结合病史及各项检查、评分表，考虑AIH合并肝硬化，住院期间短时间内出现明显乏力及腹胀等全身及消化道症状，且黄疸迅速加深，最高达TBil 1052 μmol/L，DBil 771 μmol/L，伴有口腔黏膜及鼻出血表现，伴凝血象明显异常，INR>2.6，PTA<40%(最低<20%)，且病程中伴随肝性脑病、腹水、感染等并发症。根据2018年修订的肝衰竭诊治指南诊断为慢加急性肝衰竭C型、晚期，AIH。遗憾的是该例患者肝衰竭病程进展迅速，肝脏受损严重，后期肝穿刺活检无法完成，缺乏病理学证据，提醒临床医生对不明原因的肝功能异常或肝硬化患者，需重视和评估早期完成肝穿刺活检的必要性，为及时、准确地诊断及后续治疗赢得时间。有文献报道对于AIH患者，抗Ro/SSA抗体及抗可溶性肝/肝胰抗原抗体与病情进展及预后相关，Montano-Loza等[7]报道在Ⅰ型AIH患者中，单独Ro/SSA抗体阳性及Ro/SSA联合SLA抗体阳性均与肝硬化进展及肝死亡、需要肝移植治疗的发生独立相关，且其中3例Ro/SSA抗体由阴性转为阳性患者中，有2例治疗效果欠佳。本例患者在治疗过程中Ro/SSA抗体由阴转阳，伴随快速进展的肝功能恶化，提示临床医生应同时注重患者相关抗体的动态监测，以及时发现和预测患者病情变化。

AIH标准治疗方案以泼尼松龙单一疗法或联合硫唑嘌呤为主，合并肝硬化的患者以选择糖皮质激素单药治疗为宜[8-10]。多数AIH患者治疗效果满意，但合并肝硬化或急性肝功能衰竭的患者对激素治疗疗效欠佳，若高胆红素血症没有改善甚至加重，则预示早期死亡率极高甚至达100%[11-12]。荷兰的一项研究[13]显示，在急性肝功能衰竭起病的AIH患者中，

注：a,激素治疗后ALT/AST有所下降但仍有波动；b,胆红素短期爆发性升高，胆酶分离；c,支持治疗下Alb情况；d,INR进行性升高；e,PTA显著下降。

大约30%的患者应用糖皮质激素治疗有效。本例患者经积极激素、保肝及人工肝等支持治疗后患者胆红素仍居高不降，且合并感染、出血等不良反应，治疗棘手，最终病情迅速进展死亡。患者在治疗过程中出现一过性体温升高(使用激素第6天 38.8 ℃)，但无明显腹痛及压痛、反跳痛加重，无血象及感染指标明显升高等感染进行性加重的证据，亦未寻找到病原学相关证据，感染诱发肝衰竭不除外但可能性小。患者病情恶化后血象及感染指标较前明显升高，及时升级抗生素及停用激素后病情仍急转直下，考虑感染为肝衰竭并发症，也提醒临床医生不可忽视此类患者在激素治疗过程中对体温、感染症状体征及相关指标的随访，抗感染治疗及激素使用的关系应予以重视。此外，除了积极的早诊早治策略，肝移植术在此类患者中应适时评估和准备[12]，以挽救终末期患者的生命。

伦理学声明：本例报告已获得患者家属知情同意。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。

作者贡献声明：鞠伟威、李宛谦负责收集整理数据、资料分析、查阅文献、撰写论文；江涛负责拟定写作思路；辛小娟负责指导修改。