转换艾考恩丙替及联合索磷布韦/维帕他韦治疗慢性丙型肝炎初治的HIV/HCV合并感染者的效果及对血脂水平的影响

党便利，康文臻，毕铭辕，李建辉，陈昭云，李姝鹏，刘 青，孙永涛，蔡卫平，康 文

1 空军军医大学第二附属医院 传染科，西安 710038；2 郑州市第六人民医院 感染科，郑州 450015； 3 广州市第八人民医院 感染科，广州 510060

HIV合并感染HCV会对患者造成持续的HCV病毒血症、更高的HCV病毒载量和更快的纤维化进展等负面影响，还会导致机体脂质和脂蛋白代谢紊乱[1-4]。抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therap,ART)降低了由AIDS并发症引起的死亡，但HCV合并感染仍是导致HIV感染者肝病及死亡的主要原因[5-7]。有研究[8-10]表明，不同的抗病毒药物在抑制HIV或HCV病毒复制的同时对机体血脂代谢存在不同程度的改善。然而转换艾考恩丙替联合索磷布韦/维帕他韦对HIV/HCV合并感染者疗效及对血脂水平的影响尚未见报道。本研究以已接受ART并获得HIV持续抑制的、慢性丙型肝炎初治的HIV/HCV合并感染者为研究对象，分析HIV获得抑制后转换为艾考恩丙替并联合索磷布韦/维帕他韦的抗病毒疗效及对血脂水平的影响，以期为HCV初治的HIV/HCV合并感染者提供有效抗HCV治疗参考方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性队列研究。选取2019年7月—2021年5月于空军军医大学第二附属医院传染科就诊并已接受ART且获得HIV持续抑制的、慢性丙型肝炎初治的HIV/HCV合并感染者。纳入标准：(1)年龄18～65岁；(2)HIV抗体确证试验阳性超过6个月，已接受抗HIV治疗且12个月内HIV RNA低于检测下限(<20 IU/mL)；(3)HCV抗体阳性或HCV RNA阳性超过6个月；肝纤维化扫描(FibroScan)≤12.5 kPa。排除标准：(1)HIV、HCV急性感染期患者；(2)入选时有现症机会性感染或艾滋病相关机会性肿瘤，或入选前3个月内发生过机会性感染，入选前2周内病情仍不稳定者；(3)有下列情况之一者，ALT>10倍正常值上限(ULN)，或AST>10×ULN、TBil>2×ULN、eGFR<50 mL·min-1·1.73 m-2；(4)既往使用过丙型肝炎直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents，DAA)者；(5)HBsAg阳性者；(6)有下列情况之一的肝硬化患者，肝组织病理诊断；FibroScan>12.5 kPa；APRI评分>2分；(7)严重精神疾病者、静脉药瘾者、有酗酒史且不能终止者(摄入酒精超过50 g/d);(8)妊娠期、哺乳期妇女。

1.2 治疗方法 纳入患者均采用转换艾考恩丙替及联合索磷布韦/维帕他韦治疗方案。(1)抗HIV治疗：原ART方案转换为口服艾考恩丙替(美国吉利德科学公司，艾维雷韦/考比司他/恩曲他滨/丙酚替诺福韦，剂量为150 mg/150 mg/200 mg/10 mg，1次/d)治疗32周，结束后患者可根据个人意愿自费继续使用艾考恩丙替抗HIV治疗，或转换为原国家免费ART方案；(2)抗HCV治疗：于转换艾考恩丙替治疗第4周联合索磷布韦/维帕他韦(美国吉利德科学公司，索磷布韦和维帕他韦的剂量分别为400、100 mg，1次/d)治疗12周，HCV治疗结束后继续随访24周(期间分别口服艾考恩丙替16周及转换为原ART方案进行抗HIV治疗)。

1.3 观察指标 分别于转换艾考恩丙替抗HIV治疗前与治疗4周及联合索磷布韦/维帕他韦抗HCV治疗第4周、12周和治疗结束后12周(PT-12W)、24周(PT-24W)检测纳入患者的体质量、BMI、HCV 基因型(Versant HCV Genotype Inno-LiPA Assay)、AFP、肝硬度值、CD4+T淋巴细胞(简称CD4细胞)数量、CD4+T/CD8+T(简称CD4/CD8)比值、肝功能相关指标(ALT、AST、TBil及Alb)、肾功能相关指标(eGFR及Cr)、血脂相关指标(HDL-C、LDL-C、TC及TG)、HCV RNA水平(Roch Ampliprep Taqman 2.0，下限为15 IU/mL)、HIV RNA水平(Roch Ampliprep Taqman 2.0，下限为20 IU/mL)，并记录患者自报的药物不良反应。

1.4 统计学方法 应用GraphPad Prism 8.0和SPSS 26.0软件分析处理数据。非正态分布计量资料以M(P25～P75)表示，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验。相关性分析采用Spearman相关性检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入10例HIV/HCV合并感染患者，其中男性和女性各5例，年龄46.0(42.0～49.0)岁；感染途径为输血和有偿献血；HCV RNA基因型以1b型为主(8/10)，其余为2a型(2/10)；AFP[2.9(2.2～4.5)ng/mL]和肝脏硬度值[6.4(5.6～10.1)kPa]均正常。所有患者转换艾考恩丙替治疗前的ART方案详见表1。

2.2 转换艾考恩丙替抗HIV治疗4周后相关指标变化 相较于抗HIV治疗基线，转换艾考恩丙替治疗4周后10例HIV/HCV合并感染者的Alb水平略有下降(Z=-2.801，P=0.003 7)，HIV-1 RNA均低于检测下限，体质量、BMI、CD4细胞数量、CD4/CD8比值、肝功能相关指标(ALT、AST及TBil)、肾功能相关指标(eGFR、Cr)、血脂相关指标(HDL-C、LDL-C、TC及TG)差异均无统计学意义(P值均>0.05)(表1)。

2.3 转换艾考恩丙替联合索磷布韦/维帕他韦抗HCV治疗后外周血CD4细胞计数、CD4/CD8 比值、HCV RNA及血生化指标变化 艾考恩丙替基础上联合索磷布韦/维帕他韦抗HCV治疗后患者的HCV RNA均快速降低，在第4、12周时病毒学应答率均为100%，持续病毒学应答(SVR)12和SVR24亦均达100%，且在治疗及后续随访期间HIV RNA均低于检测下限。相较于抗HCV治疗基线，治疗12周后患者的ALT(Z=-2.732，P=0.004 8)及AST(Z=-2.501，P=0.010 7)水平均显著降低，而TC(Z=-2.797，P=0.003 9)及LDL-C(Z=-2.343，P=0.018 5)均显著升高(表1)；抗HCV治疗及后续随访期间患者的TC及LDL-C水平从12周的峰值逐渐降至与基线水平相当，且TC与LDL-C呈显著正相关(r=0.87，P<0.001)(图1)。10例患者在完成全部32周艾考恩丙替抗HIV治疗后，均因经济原因自愿转换回原国家免费ART方案继续抗HIV治疗，相较于PT-12W，PT-24W时患者ALT水平在正常范围内略升高(Z=-2.804，P=0.003 5)，其他指标均维持稳定(表1)。随访结束时患者AFP[2.6(1.7～3.7)ng/mL]及肝硬度值[6.7(5.5～8.0)kPa]均正常。

表1 HIV/HCV合并感染患者转换艾考恩丙替及联合索磷布韦/维帕他韦治疗后各项指标变化

图1 转换艾考恩丙替及联合索磷布韦/维帕他韦治疗后TC与LDL-C的相关性分析

2.4 转换艾考恩丙替抗HIV治疗及联合索磷布韦/维帕他韦抗HCV治疗的不良反应 10例患者自报原ART方案不良反应主要为消化不良(n=1)、腹泻(n=1)、头晕(n=3)、恶心(n=1)、睡眠障碍(n=2)；转换艾考恩丙替抗HIV治疗32周后原ART方案相关不良反应均明显减少。10例患者在转换艾考恩丙替及联合索磷布韦/维帕他韦抗HCV治疗及随访期间，出现胆囊炎1例、干咳1例、颜面浮肿1例，上述3例患者均未经处理，自行好转；另1例胆结石伴急性胆囊炎发作、酮症酸中毒，通过静滴头孢哌酮钠舒巴坦钠治愈；1例意外妊娠，自愿药流口服米非司酮和米索前列醇(剂量为150 mg和600 mg，1次/d)。上述所有不良反应经评估均与药物治疗不相关，且10例患者均未因不良反应而中断治疗及随访。

3 讨论

ART药物虽延迟了HIV/HCV合并感染者肝纤维化进展并减少了临床并发症，但机体持续的免疫激活和异常炎症反应，导致较高的发病率和死亡率[11-12]。DAA可提高SVR率并延缓HIV/HCV合并感染者的慢性丙型肝炎进展，DAA的发展彻底改变了HIV共同感染者HCV抗病毒的治疗模式[13-17]。指南[18]不再将HCV的单一和合并感染者分开治疗，唯一需要特别考虑的是HIV和HCV药物之间的相互作用(drug-drug interaction,DDI)[19]。我国免费ART方案中依非韦伦、奈维拉平等药物与多种DAA具有临床显著的DDI[20-21]。因此，本研究中将HIV/HCV合并感染者原ART方案转换为艾考恩丙替，并采用索磷布韦/维帕他韦作为DAA方案，经药物相互作用查询系统(https://www.hiv-druginteractions.org/checker或http://www.hep-druginteractions.org/)检索发现该联合治疗方案不存在潜在DDI问题[22-24]。

本研究发现，转换艾考恩丙替治疗4周及转换为原ART方案随访期间，患者的HIV RNA维持持续抑制，除Alb和ALT水平在正常范围内波动，其他指标均保持稳定，且患者报告原ART方案的抗HIV治疗相关不良事件发生情况明显改善，提示转换艾考恩丙替治疗对患者肝功能、肾功能及血脂代谢无显著影响，安全可行。

此外，本研究观察到转换艾考恩丙替并联合索磷布韦/维帕他韦抗HCV治疗后，于第4周100%获得HCV病毒学应答，且SVR12和SVR24均为100%，提示转换艾考恩丙替联合索磷布韦/维帕他韦方案在HCV基因1b型和2a型慢性丙型肝炎初治的HIV/HCV合并感染者中可迅速抑制病毒复制并获得极高的SVR；且抗HCV治疗期间，HIV/HCV合并感染者的eGFR及Cr维持稳定，ALT及AST均显著降低，提示该治疗方案可抑制HCV复制并减轻了肝脏炎症；同时患者血清TC水平及LDL-C水平在治疗12周后一过性升高，且两者呈显著正相关，提示血清LDL-C升高可能是血清TC升高的主要因素。已有研究[7,10,25]证实，不同DAA方案抗HCV治疗期间血清TC水平与LDL-C水平均显著升高，与治疗方案无关，而与HCV清除相关。DAA抗HCV治疗后，血清TC水平与LDL-C水平升高可能源于HCV的生命周期高度依赖于肝胆固醇的代谢，富含脂质的细胞微环境对HCV感染至关重要，消耗脂质的功能也随HCV病毒颗粒的清除而丧失，进而导致血液中过多的脂质[26]。但也有研究[27-28]认为，血清TC和LDL-C在治疗早期快速增加，并于治疗后逐渐减少可能依赖于治疗方案的类型。另有报道[10,25,29]发现，除HCV感染外，索磷布韦/维帕他韦本身可能具有诱导脂质代谢的药理作用。维帕他韦与雷迪帕韦均为NS5A抑制剂，分别与索磷布韦(NS5B)联合的DAA方案抗HCV治疗后，TC与LDL-C均具有相同变化趋势，推测此现象可能是NS5A抑制剂与索磷布韦产生协同作用的结果，但该治疗方案产生血脂变化的机制尚不清楚[25,30-31]。本研究还发现，患者在随访期间体质量及BMI变化较基线虽无统计学差异，但仍呈上升趋势。HCV清除后，预计患者的生活质量将得到改善，但体质量的增加可能会伴随高脂血症，需长期严格监测患者HCV清除后的血脂水平。

本研究存在一些局限性。首先，研究样本量小且入组患者HCV基因型有限(主要为1b亚型和2a亚型)，100%的SVR结论不适用于其他HCV基因型患者[32-33]。其次，即使确定了索磷布韦/维帕他韦联合艾考恩丙替方案对血脂水平具有一定影响，但仍缺乏对其产生影响的其他因素(如饮食习惯和运动量等)的评估。再次，由于观察期仅限于抗HCV治疗后24周，因此无法观察到HCV清除后的长期变化(尤其是由血脂代谢紊乱引起的并发症)。最后，本研究中转换艾考恩丙替并联合索磷布韦/维帕他韦治疗方案的SVR12及SVR24均为100%，因此无法比较达到SVR12及SVR24的患者与未达到SVR12及SVR24的患者的血脂分布情况，也无法判断血脂变化与SVR是否存在相关性。

本研究证实转换艾考恩丙替治疗及与索磷布韦/维帕他韦联合避免了DDI，可作为HIV/HCV合并感染者安全且有效的抗HCV治疗方案。转换艾考恩丙替治疗期间，HIV维持持续病毒学抑制，且耐受性优于原ART方案，安全性良好。同时，艾考恩丙替联合索磷布韦/维帕他韦的治疗方案在HIV合并基因1b型和2a型初治的HCV感染者中可以实现100%的SVR并获得生化学应答。抗HCV治疗期间，血清TC和LDL-C一过性升高，可能源于HCV感染和索磷布韦/维帕他韦的药理作用。因此，需要进一步研究索磷布韦/维帕他韦对宿主脂质代谢的分子作用，进而阐明其对血清脂质谱的药理作用。

伦理学声明：本研究方案于2019年1月31日经由空军军医大学第二附属医院伦理委员会审批，批号：第K201901-07号，所纳入患者均签署知情同意书。

利益冲突声明：本研究不存在研究者、伦理委员会成员、受试者监护人以及与公开研究成果有关的利益冲突。

作者贡献声明：党便利、康文臻负责分析数据，撰写论文；毕铭辕、李姝鹏、刘青负责实施研究；李建辉、陈昭云负责收集病例；孙永涛、蔡卫平负责行政及技术支持；康文负责获取研究经费，行政、技术支持，审阅、修改论文。