枳壳煮散治疗慢性冠脉综合征合并D型人格的临床研究

葛 瑶，张蕴慧，蔡兆明

慢性冠脉综合征(chronic coronary syndrome，CCS)这一新概念首见于《2019年ESC慢性冠脉综合征诊断和管理指南》[1]，指除外急性冠状动脉内皮破损、血栓形成为主要病理机制的冠心病的不同进展阶段，涵盖了稳定型心绞痛、缺血性心肌病、血管痉挛性心绞痛、无临床症状的冠状动脉血管病变、低风险的不稳定型心绞痛等多种情况[2]。指南强调慢性冠脉综合征发生缺血事件的风险依然存在，“稳定”是相对的，随时有进展为急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)的可能，故而临床医师对于冠状动脉疾病的长期管理仍需重视。D型人格(type D personality)又称“忧伤型人格”，这一概念由荷兰学者约翰·德诺雷于1955年正式提出，包含了抑郁情绪、耗竭感等负性情绪以及在社交中因担心自己不被认同而自我压抑的状态，可以概括为两个稳定的人格特质，即负性情感(negative affectivity，NA)和社交抑制(social inhibition，SI)。研究表明，D型人格的人群更易发生心血管事件，且发生后治疗效果及预后更差，疾病复发率更高，生存质量更差[3-5]。有研究显示，在西药常规治疗的基础上结合中医辨证论治，可明显改善慢性冠脉综合征合并情志病病人的临床症状和生活质量[6]。本研究观察枳壳煮散治疗慢性冠脉综合征合并D型人格的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年6月—2020年6月山东中医药大学附属医院收治的慢性冠脉综合征合并D型人格病人80例，D型人格量表(DS14)评分均符合D型人格评分标准，按照随机数字表法分为治疗组与对照组。治疗组40例，男24例，女16例；年龄48～74(58.45±5.71)岁；加拿大心血管病学会(CCS)分级：Ⅱ级30例，Ⅲ级10例。对照组40例，男27例，女13例；年龄 47～75(57.35±5.37)岁；CCS分级：Ⅱ级27例，Ⅲ级13例。两组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 慢性冠脉综合征诊断标准参照《2019年ESC慢性冠脉综合征诊断和管理指南》《稳定性冠心病基层诊疗指南(2020年)》[7]，根据发作特点和体格检查时的典型体征，结合病人的年龄等基本资料，梳理冠心病危险因素，并除外其他疾病所致的心绞痛，即可诊断。发作不典型的病人可以根据含服硝酸甘油的疗效和心电图的动态演变进行诊断。诊断困难者，可根据冠状动脉计算机断层扫描血管造影(CCTA)或冠状动脉造影检查进行诊断。慢性冠脉综合征发作时的症状通常从以下4个方面描述：①部位，主要位于胸骨后及心前区，常放射至左肩臂或颈咽部；②性质，刺痛、绞痛、胸部压迫、发闷、紧缩感，或有颈部扼制感、胸骨后烧灼感，也可伴非特异性症状如乏力、头晕等；③持续时间，通常持续数分钟至10余分钟；④诱因，多与劳累或情绪激动相关，负荷增加时常被诱发，受环境、进食等因素影响，含服硝酸酯类药物对其有缓解效果。

1.2.2 中医诊断标准 参考中华人民共和国中医药行业标准《中医内科病证诊断疗效标准》[8]：①膻中或心前区憋闷疼痛，伴或不伴有放射痛，多呈发作性，常伴有心悸气短，自汗等症状；②一般几秒到几十分钟而缓解；③常因操劳过度，抑郁恼怒或多饮暴食，感受寒冷而诱发；④通过心电图、动态心电图、心肌酶等检查以明确诊断。

1.2.3 D型人格诊断标准 D型人格的标准测量工具为DS14[9]，该量表由德诺雷教授编制，中国科学院心理研究所等专业机构翻译和修订，对NA和SI两个维度进行评估， NA≥10分且SI≥10分，则证明病人同时具有上述两种心理特质，可被判定为具有D型人格。

1.3 纳入标准 符合上述慢性冠脉综合征标准；具有D型人格；CCS分级Ⅱ级或Ⅲ级；年龄45～75岁；近期未使用影响临床疗效的药物；病人自愿加入本研究，明确研究目的，并能完成治疗全过程，且病人或家属签署知情同意书。

1.4 排除标准 ①肝功能、肾功能异常；②合并其他疾病急性期发作、先天性疾病、血液病及恶性肿瘤、严重心律失常、房室传导阻滞、梗阻性心肌病等恶性疾病；③患有支气管哮喘、胃肠道溃疡、充血性心力衰竭等西药治疗方案的禁忌疾病；④患有精神疾病；⑤各种原因致使服药中断；⑥参与本研究外的药物临床研究。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 根据《2019年ESC慢性冠脉综合征诊断和管理指南》给予常规西药治疗方案，包括给予β受体阻滞剂琥珀酸美托洛尔缓释片(阿斯利康制药有限公司生产，国药准字J20100098)23.75 mg，每日1次；抗血小板聚集药阿司匹林肠溶片(Bayer S.p.A生产，国药准字J20080078)100 mg，每日1次；若病人不耐受，替换为硫酸氢氯吡格雷片(赛诺菲安万特中国投资有限公司生产，国药准字J20130083)75 mg，每日1次；他汀类药物阿托伐他汀钙片(辉瑞制药有限公司生产，国药准字J20120049)20 mg，每晚1次；钙离子阻滞剂盐酸地尔硫卓片(天津边田制药有限公司生产，国药准字H12020126)30 mg，每日3次；根据病人病情变化及时调整治疗方案。疗程为14 d。

1.5.2 治疗组 在对照组基础上加用枳壳煮散治疗，组方：枳壳12 g，川芎20 g，葛根30 g，甘草6 g，桔梗6 g，细辛3 g，防风6 g。每日1剂，水煎留取200 mL浓缩液，早晚饭后半小时温服。疗程为14 d。本实验所需中药饮片由山东中医药大学附属医院中药房统一供给，浓缩液由山东中医药大学附属医院煎药室统一熬制。

1.6 观察指标及疗效评定标准

1.6.1 中医证候积分 根据《中药新药临床研究指导原则》[10]评定中医证候积分，将两组治疗前后胸闷、胸痛、胁肋胀痛、嗳气、脘痞、口苦、多汗、失眠、情绪低落、急躁易怒等症状进行量化分级(舌脉象不纳入积分标准)，无为0分，轻度为2分，中度为4分，重度为6分。中医证候积分疗效评定标准：显效为主证、次证基本或完全消失，治疗后证候积分为0分或减少≥70%；有效为治疗后中医证候积分减少30%～69%；无效：治疗后中医证候积分减少<30%；加重为治疗后中医证候积分超过治疗前积分。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6.2 心电图疗效 参照《冠心病心绞痛及心电图疗效评定标准》[11]。显效：恢复至“大致正常”或达到“正常心电图”。有效：ST段的降低回升0.05 mV以上，但未达正常水平；主要导联的倒置T波改变变浅(达25%以上)，或T波由平坦变直立；房室或室内传导阻滞改善。无效：心电图基本与治疗前相同；加重：ST段较治疗前降低0.05 mV 以上，主要导联的 T 波加深(达25%以上)，或直立T波变平坦，平坦T波变倒置，出现异位心律、房室或室内传导阻滞。

1.6.3 心绞痛改善情况 评定两组治疗前后心绞痛症状及CCS分级，据此评定心绞痛的改善程度。心绞痛疗效评定标准：显效为心绞痛临床症状和体征完全消失或明显缓解，各项检查明显改善或CCS分级改善≥2级；有效为心绞痛临床症状和体征部分缓解，各项检查有所改善或CCS分级改善≥1级；无效为心绞痛临床症状和体征未见好转，各项检查无改善或CCS分级改善<1级；恶化为心绞痛临床症状和体征加重，CCS分级恶化≥1级。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6.4 情绪状况 比较两组治疗前后DS14评分变化，下降幅度越大，则疗效越明显。

2 结 果

2.1 两组中医证候积分疗效比较 治疗后，治疗组中医证候积分总有效率为90.00%，对照组为72.50%，治疗组中医证候积分疗效优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组中医证候积分疗效比较 单位：例(%)

2.2 两组心电图疗效比较 两组心电图疗效比较差异无统计学意义(P>0.05)，但两组治疗后心电图较治疗前均有明显改善。详见表2。

表2 两组心电图疗效比较 单位：例(%)

2.3 两组心绞痛疗效比较 治疗组心绞痛疗效总有效率为87.50%，对照组为67.50%，治疗组心绞痛改善优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组心绞痛改善疗效比较 单位：例(%)

2.4 两组治疗前后DS14评分比较 治疗前，两组DS14评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组DS14评分、NA评分及SI评分均较治疗前下降，且治疗组低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组DS14评分比较(±s) 单位：分

3 讨 论

《素问·脏气法时论》：“心病者，胸中痛，胁支满，胁下痛，膺背肩胛间痛，两臂内痛。”此为冠心病最早的古籍记载，其描述与慢性冠脉综合征的症状较为相似。后《金匮要略》正式提出“胸痹”一词，指出胸痹为胸中气机壅阻所致，而病因多端。在后世医家的研究中，情志失节是胸痹的主要病因之一。《沈氏尊生书》：“七情之伤，虽分五脏，而必归于本心。”《杂病源流犀烛·心病源流》中指出：“七情之由作心痛，七情失调可致气血耗逆，心脉失畅，痹阻不通而发心痛”。《素问·五藏生成篇》也提出“思虑而心虚”的观点，记载了情志过尤对心的损伤。心为君主之官，是五脏六腑的主宰，情志刺激，先由心受，虽然七情影响不同的脏腑，但情志变化对机体的损伤首当其冲影响到心。D型人格病人的负面情绪以忧郁、焦虑、悲伤为主，郁怒伤肝，忧思伤脾，悲愁伤肺，肝伤则气滞郁结不舒，脾伤则行气化血无源，肺伤则气机宣降失宜，心主血脉，气行不畅则血脉不通，久则伤及心脉，扰及心神，心气心血受伤，则表现出疼痛、闷胀等胸痹的症状，甚则产生实质性病变，迁延日久，则波及五脏六腑，导致虚实结合、多脏器病变的重症。

相关流行病学资料显示，精神心理问题是心血管疾病的危险因素，其中尤以焦虑、抑郁情绪与心绞痛的关系最为密切[12]。有研究表明，病人在精神应激状态下，交感肾上腺素系统兴奋，分泌大量儿茶酚胺，反复激活血小板系统，释放促血小板聚集物质及具有强烈收缩血管作用的物质，增加全身血液黏稠度，导致冠状动脉的斑块积累，同时引起血管收缩和血栓形成，逐渐减少冠状动脉血运，导致循环抑制，诱发或加重心肌缺血症状，导致心绞痛发作[13-15]。此外，焦虑、抑郁情绪可促使内源性儿茶酚胺生成过多，发生胰岛素抵抗，诱导血小板聚集使血皮质醇增高，导致血脂升高，促进心绞痛的疾病发展[16]，行为方式和社会心理工作环境都可能与冠状动脉狭窄有关[17]。

枳壳煮散来源于《普济本事方》，主治“悲哀烦恼损伤肝气”导致的胁肋部疼痛、下肢沉重、双腿及周身筋脉拘急、活动不便等症状。明代《医学入门》：“饮水停滞胁下，如捶痛者，浓煎葱白汤，调枳壳煮散……悲哀伤者，枳壳煮散。”清代《金匮翼·肝郁胁痛》：“悲哀烦恼，肝气致郁，枳壳能通三焦之气，故以为君”[18]。方中枳壳性本辛行苦降，可通达三焦之气，是本方气机疏通畅达的关键所在。防风、葛根气味辛温，升散宣发，为风药，可舒张“悲则气敛”的郁滞之气，数者相伍，降中寓升，升中有降，开荡胸中之气机。桔梗入手太阴经，宣肺行滞，与枳壳合用开胸宣痹、散结行气；防风、葛根轻散升发，通络止痛；川芎性善走上，正应本病居于上位，疏肝行气、活血止痛；细辛入肝经，辛温通利，疏肝理气宣滞；甘草入足太阴脾经，甘缓平和，缓肝之苦急，并可调和药性。方中诸药配合，药简力专，升降相因，气郁得舒，正如《灵枢·肠胃》中云：“气得上下……血脉和利，精神乃居。”

本研究结果显示，治疗组胸闷、胸痛、胁肋胀痛、嗳气、情绪低落等症状改善明显，中医证候疗效优于对照组，提示采用枳壳煮散治疗慢性冠脉综合征合并D型人格病人可有效改善临床症状，其作用机制可能与方中药物增加心脏灌流量、抑制心肌细胞凋亡、使冠状动脉血管供血增加等药理作用相关[19-20]。心电图是评估慢性冠脉综合征疗效及不良结局风险增加的有价值的非侵入性方法，本研究中两组心电图疗效总有效率比较差异无统计学意义，但两组治疗后心电图较治疗前均有明显改善。据此可知，中药方剂联合慢性冠脉综合征西医规范化治疗方案对于慢性冠脉综合征的治疗有明显效果，对改善心电图有明显优势，长期用药可以降低恶性心血管事件的发生率，提高病人的生存质量。研究表明，D型人格与应激状态下的皮质醇反应有关，其交感肾上腺系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴协同激活，抑制生长激素的释放和生殖腺轴的活动，增加动脉粥样硬化事件发生的风险[21-22]。本研究结果显示，治疗后治疗组DS14评分低于对照组，提示枳壳煮散对于调节慢性冠脉综合征病人合并的情志疾病具有明显效果，与枳壳、川芎、细辛等对冠状动脉内平滑肌大电导钙激活钾通道具有促兴奋作用，扩张冠状动脉、改善心肌超微结构病变、镇静镇痛等作用相关[23-25]。研究表明，枳壳煮散可以降低心肌耗氧量，降低血小板活性，调节交感肾上腺系统，从而起到镇静的作用，在治疗慢性冠脉综合征原发症状的基础上，做到身心共治，双心调节，改善病人的预后情况。

综上所述，对慢性冠脉综合征合并D型人格病人进行辨证施治，在西医常规治疗的基础上联合枳壳煮散治疗，可提高中医证候疗效，改善病人的临床症状、情绪状况，达到对心脏与心理的双重治疗。