三氟甲基取代叔丁基亚磺酰亚胺的不对称aza-Morita-Baylis-Hillman反应

王怀宇, 俞 伟, 黄焰根

(东华大学 化学化工与生物工程学院 上海 201620)

不对称aza-Morita-Baylis-Hillman反应(简称aza-MBH反应)是一类原子经济性的碳-碳键形成反应,其手性α-甲亚基-β-羟基羰基产物是一类重要的有机合成中间体[1-2]。但该反应通常存在反应速度慢、产率低或对映选择性不高等缺点。此外,向有机分子中选择性地引入三氟甲基往往会改变其化学稳定性[3]、亲酯性和生物特性[4]。因此,发展三氟甲基取代有机物的选择性合成方法成为有机化学研究的热点之一。

手性叔丁基亚磺酰胺作为一种廉价且高效的手性诱导基团而被广泛应用在手性胺类药物的制备中[5-6]。(S)-叔丁基亚磺酰胺和三氟乙醛水合物反应可得到手性的三氟乙醛亚胺(1),1作为含氟手性砌块可以实现一系列胺类化合物的立体选择性合成。Truong小组实现了亚胺1与锂试剂的反应[6],得到了高dr值(up to 100/1)的加成产物(Scheme 1);随后拓展到金属Rh催化下与芳基硼酸的1,2-加成反应[8]。Mimura小组发现亚胺1与烯丙基溴或溴乙酸乙酯也能顺利发生反应[9]。2011年,潘毅课题组报道了烯醇化合物和亚胺1的反应[10],高产率、高dr值得到β-三氟甲基-β-氨基酮化合物。同年,孙智华课题组报道了以甲基苯基砜为底物,与亚胺1的亲核加成反应得到dr值为7/1的产物[11]。最近,潘毅课题组应用端炔为底物实现了三氟甲基取代炔丙胺的选择性合成[12]。

Scheme 1

Scheme 2

结合aza-Morita-Baylis-Hillman反应的研究现状和本课题组对叔丁基亚磺酰胺诱导的不对称合成的研究[13-14],发现由于三氟甲基的强吸电子效应的影响,亚胺1的C=N键电子云密度较低,更容易在催化剂催化下发生aza-MBH反应,有望克服aza-MBH反应时间较长的缺点。本文实现了亚胺(1)作为亲电试剂与α,β-不饱和羰基化合物的不对称aza-MBH反应及其转化(Scheme 2)。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

WRS-2A型显微熔点测定仪;Bruker AM-400 MHz型核磁共振仪(TMS为内标);APEXIII 7.0 TESLA FTMS型质谱仪。

所用试剂均为分析纯;溶剂均经过严格除水干燥处理。

1.2 三氟甲基取代的叔丁基亚磺酰亚胺的不对称aza-MBH反应通用条件

1.3 aza-Morita-Baylis-Hillman反应产物衍生化

(1) (S)-α-甲亚基-β-三氟甲基-β-内酰胺(6)的合成

(2)(R)-α-甲亚基-β-三氟甲基-β-内酰胺(8)的合成

表1 反应条件优化

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

以丙烯酸苯酯和亚胺1为模板底物(表1)。首先,参考经典aza-MHB反应条件,二氯甲烷为溶剂,DABCO催化,室温下反应8 h,以83%的分离产率得到淡黄色黏稠液体产物,19F NMR检测发现非对映选择性优良(dr99/1)(entry 1)。延长反应时间至24 h,产率没有显著影响(entry 2)。当使用3-HQD催化时,虽然反应时间较短,但反应产率和反应立体选择性都有所降低(entry 3)。对Lewis酸共催化剂的考察发现Ti(OiPr)4作为反应添加剂效果最佳(entry 4～7)。不同反应溶剂对产物的产率有较大影响(entry 8～15),但是对非对映选择性影响较小,当使用二氯甲烷作为溶剂时,可以97%的产率,99/1的dr值得到目标产物(entry 4)。综合以上结果得出最佳条件为:室温下以二氯甲烷作溶剂,0.5 equiv.的DABCO和5 mol%的Ti(OiPr)4作为反应的共催化剂,反应物亚胺与丙烯酸酯的比例为1/5。

2.2 底物拓展

基于上述优化的反应条件,对反应底物的适用范围进行了考察(表2)。

表2 三氟甲基取代(S)-叔丁基亚磺酰亚胺(1)的不对称aza-MBH反应a

Scheme 3

Scheme 4

Chat 1

从表2中可以看出,不同丙烯酸酯和乙基乙烯基酮都能成功地与亚胺发生反应生成相对应的N-叔丁基亚磺酰基-α-甲亚基-β-三氟甲基-β-氨基酸酯(2a～2e),产率最高可以达到94%,非对映选择性优良。当使用乙基乙烯基酮反应时,在常温下经常得到的是一个复杂体系,分析原因可能是由于乙烯基酮反应活性较高,在常温下反应变得更加复杂,因此,将反应温度降低为0 ℃,反应19 h,以59%的分离产率得到预期的产物2f。当用(R)-亚胺(3)与丙烯酸酯在最优化条件下反应时,也以高产率(49%～97%)、高非对映选择性(dr>97/3)得到了预期的产物4a～4c(Scheme 3)。

为了确定加成产物2的立体绝对构型,将2c和2f在石油醚和乙酸乙酯溶液中培养单晶,X-ray单晶衍射图谱如Chart 1所示,主要产物的绝对构型为(SS,S)。

在成功实现不对称aza-MBH反应后,对反应产物进行了衍生化尝试。首先,以2c和4c为原料,叔丁基亚磺酰基在HCl(4 M in dioxane)中反应1 h,可以顺利脱除,得到盐酸盐产物5和7,然后在BOPCl作用下发生关环反应得到β-三氟甲基-β-内酰胺6和8(Scheme 4)。

利用叔丁基亚磺酰胺的手性诱导作用,可以实现底物诱导的不对称aza-Morita-Baylis- Hillman反应,获得一系列α-甲亚基-β-三氟甲基-β-氨基酸酯产物。该产物经脱保护、关环可进一步转化为光学纯的α-甲亚基-β-三氟甲基-β-内酰胺类化合物。但该反应体系对于丙烯腈、丙烯酰胺等α,β-不饱和羰基化合物,反应结果不太理想。