丁苯酞联合尤瑞克林对脑梗死患者神经细胞因子和神经功能的影响

袁静，张向东

急性脑梗死(acute cerebral infarction，ACI)是以急性脑供血不足为主要病理变化所致的脑组织坏死性疾病，常见的病因包括脑动脉粥样硬化和血栓。脑组织作为中枢神经系统的关键部位，局部急性缺血性病变部位或严重程度都是影响患者神经功能的重要因素。流行病学[1-2]调查显示，目前ACI的临床总治愈率不足35%，绝大多数的患者都存在中枢神经系统并发症。丁苯酞和尤瑞克林是近年临床广泛用于治疗ACI 的主要药物，研究证实丁苯酞可有效改善脑血流灌注，促进神经功能恢复[3-4]，而尤瑞克林则有益于增强局部缺血病灶的血氧供应，从而减少缺血缺氧对神经细胞的破坏[5-6]。近年国内临床研究普遍认为丁苯酞和尤瑞克林联合应用在ACI患者中临床有效率和对神经功能的恢复效果方面优于单药治疗方案，但却少有进一步的机制研究结果[7-8]。鉴于此，本资料通过观察与ACI关系密切的多种神经细胞因子的变化，以及与神经功能的关系，探析其治疗机制，并为进一步完善治疗方案提供理论基础。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经我院医学伦理委员会批准，选取2019年5月—2021年5月我院收治的124例急性脑梗死患者作为研究对象，采用随机数字表法将其分为对照组和观察组，对照组予以丁苯酞治疗，观察组实施丁苯酞联合尤瑞克林治疗，每组62例。纳入标准：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[9]中的诊断标准；(2)经头颅CT或MRI影像学检查明确病灶；(3)发病至入院时间≤72 h；(4)自愿接受相关治疗方案和检测，签署知情同意书。排除标准：(1)合并有脑出血、血液病、代谢性疾病、感染性疾病或恶性肿瘤患者；(2)伴有器官功能衰竭者；(3)本次发病前已存在神经功能损害症状或肢体残疾者；(4)入院前已接受疾病相关治疗者；(5)有相关药物禁忌者。2组患者年龄、性别、合并基础疾病、入院时NIHSS评分和发病至入院时间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料比较 (n=62)

1.2 方法 2组患者入院后均给予常规治疗和护理方案，包括吸氧增加血氧浓度，他汀类药物预防血栓等ACI治疗，针对伴有高血压、高血脂、糖尿病或其他基础疾病的患者根据临床症状给予对症治疗。在此基础上，对照组患者给予静脉滴注丁苯酞氯化钠注射液，100毫升/次，输注时间50～90 min，2次/天，间隔6 h 1次。观察组给予丁苯酞联合尤瑞克林治疗方案，丁苯酞治疗方法同对照组，取尤瑞克林0.15 PNA与0.9%氯化钠注射液100 mL混匀，静脉滴注，输注时间60～90 min，1次/天。2组均连续治疗14 d。

1.3 观察指标 (1)神经功能评定：采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)，分别于入院时和治疗14 d后对患者的神经功能水平进行评定，该量表最高分为42分，评分随神经功能缺损严重程度而增加。(2)神经细胞因子检测：患者于入院时和治疗14 d后抽取静脉血，采用酶联免疫吸附试验对NTF、NGF、NSE、VEGF、BDNF及S100B水平进行检测，试剂盒均由阿拉丁试剂公司提供。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后神经因子水平及神经功能比较 组内比较，2组患者治疗14 d后血清NTF、NGF、BDNF、VEGF水平均较治疗前增高，血清NSE、S100B水平及NIHSS评分与治疗前降低，差异均具有统计学意义(P<0.05)。组间比较，2组患者治疗14d后观察组血清NTF、NGF、BDNF、VEGF水平高于对照组，血清NSE、S100B水平及NIHSS评分低于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后神经因子水平及神经功能比较

2.2 血清神经细胞因子与NIHSS评分的相关性分析 经Spearman相关性分析，NTF、NGF、BDNF和VEGF与NIHSS评分呈负相关(P<0.05)，NSE、S100B与NIHSS评分呈正相关(P<0.05)。见表3。

表3 血清神经细胞因子与NIHSS评分的相关性分析

3 讨论

在缺血性脑损伤发生的急性期，血脑屏障损伤可在数分钟或数小时之内发生，在此情况下不可避免地进展为脑细胞水肿和坏死，成为神经元受损和凋亡的基础，这样的损伤即使在有效改善脑供血，恢复血脑屏障后也无法得到及时的缓解，其原因在于中枢神经系统新神经元的生成不足以修复缺血坏死的脑组织损伤[10-11]。因此对于ACI所致的神经功能受损，目前较为公认的治疗方向是增强内源性神经元的生成和促进新生神经元的存活。丁苯酞和尤瑞克林均是针对ACI的有效药物，既往临床研究均证实在改善脑血流灌注和促进神经功能恢复上具有显著效果。本资料通过对2种药物联合治疗前后神经细胞因子水平变化的分析发现，无论是单独应用丁苯酞或联合尤瑞克林，患者治疗后的NTF、NGF、BDNF、VEGF、NSE、S100B水平均较治疗前明显改善，且与NIHSS评分呈相关性，其中丁苯酞联合尤瑞克林治疗方案优势更加突出。

上述结果可以反映出两个结论，首先丁苯酞和尤瑞克林在治疗上具有疗效叠加的表现，这从药理学研究结果中可以得到证实。丁苯酞作为抗缺血的药物，主要通过保护血管内皮细胞结构的完整性以及缓解血管痉挛实现改善循环、营养神经元的作用，从而促进新生神经元的存活[11]。而尤瑞克林属于人尿激肽释放酶的一种，主要通过促进激肽原释放激素物质激肽，增加血管扩张素的合成，从而实现脑血管的扩张，增加局部血氧供应，纠正局部缺血缺氧[12]。由此可见两种药物是通过不同途径实现对脑血流循环的调节作用，因此在治疗结果上面并不冲突，反而可以实现叠加的治疗效果。其次在神经功能恢复方面，联合用药的作用明显优于单独应用丁苯酞，表现在与ACI所致神经功能损伤密切相关的多种神经细胞因子水平变化有关。(1)NTF和NGF均为神经内分泌细胞分泌的神经细胞因子，是诱导神经元轴突发育和生长的关键因子[13-15]，当ACI发生早期即可表现出明显的水平下降，同时则可伴有神经功能缺损的发生，相关研究证实了这一相关性[16-18]。由此可见丁苯酞和尤瑞克林联合用药在促进神经元新生方面起到了显著的效果，这与加速脑组织血液循环的恢复密切相关。(2)S100B蛋白是神经组织蛋白，主要分布于周围神经系统和中枢神经系统[19]。NSE是存在于神经组织和神经内分泌组织中的一种物质，2者正常情况下在血清中仅可检出低水平的表达，有研究[20]显示正常人血清中的NSE含量不足16.5 ng/mL，本资料的ACI患者入院时的NSE水平大多高于这个水平，其原因是血脑屏障受损以致NSE、S100B被释放入血[21-22]，随着NSE、S100B外周血水平的回调可以反映出血脑屏障的恢复。然而现有的研究显示尤瑞克林并不具有直接改善血脑屏障的作用，丁苯酞则可通过抑制炎症反应来减少血脑屏障的通透性，这也是部分研究结果显示丁苯酞在改善血流灌注方面优于尤瑞克林的主要原因。由此可见在神经功能恢复过程中，有效的恢复血脑屏障是促进神经元恢复的基础，虽然现有的研究并未明确尤瑞克林对血脑屏障的作用，但显然尤瑞克林可以辅助丁苯酞加速血脑屏障的修复，其机制有待进一步探索。(3)VEGF、BDNF是重要的生长因子，其中VEGF主要能反映侧支循环的建立，而BDNF则反映神经元的再生情况，这在既往的研究[23-24]中已得到普遍认可，因此通过观察两者的变化可以判断患者的神经营养状态。本资料结果证实，丁苯酞和尤瑞克林联合应用可增强侧支循环建立和促神经元再生的作用。

综上所述，本资料认为丁苯酞单独治疗ACI有显著改善脑血流供应以及神经保护的作用，但通过与尤瑞克林联合应用可在短期内增强治疗效果，两种药物不同的作用途径可为脑血流供应的恢复增加动力，尤瑞克林可能存在促进丁苯酞血脑屏障恢复的作用，进而最终实现改善侧支循环和促神经元再生的效果。