2型糖尿病患者中性粒细胞和淋巴细胞比值与胰岛β细胞分泌功能的相关性

蔡皓伟，李春月，李忠，杜君

随着血糖水平增高及机体对胰岛素的敏感性下降，糖毒性对胰岛功能的损害也越发明显。2型糖尿病的发病特征为胰岛素调控葡萄糖代谢能力的下降伴随胰岛β细胞功能缺陷所导致的胰岛素分泌减少(或相对减少)[1]，但具体机制尚不清楚。动物模型研究[2]发现胰岛β细胞功能下降的主要原因是去分化而非凋亡，其过程中伴随着慢性炎症尤其是促炎性辅助性淋巴细胞和调节性淋巴细胞的改变。中性粒细胞和淋巴细胞比值(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)是一种新的炎症标志物，而T2DM患者NLR与胰岛细胞功能的关系尚不清楚，本资料探讨对于血糖控制不佳的T2DM患者NLR与糖化血红蛋白、胰岛素抵抗、胰岛功能受损之间的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾分析2019年1月—2020年9月天津市第二医院内分泌科住院的符合纳入标准的患者。纳入标准：(1)符合T2DM诊断标准；(2)符合每日应用胰岛素量≥30 U，糖化血红蛋白(HbA1c)≥8%；(3)年龄30～80岁。排除标准：(1)合并急慢性感染性疾病；(2)存在糖尿病急性并发症、恶性肿瘤；(3)患有严重的肝脏、肾功能疾病；(4)既往3个月内有严重的外伤、手术史；(5)酗酒；(6)合并急性心脑血管疾病；(7)甲状腺功能亢进症或甲状腺功能减退症病情未控制者。采用回顾性病例对照研究方法，共106例纳入研究，其中男52例，女54例；年龄平均(52±21)岁，对多次住院的选取第一次住院登记资料，本研究的程序符合本院伦理委员会所制定的伦理学标准。

1.2 方法 收集患者的性别、年龄、糖尿病病程、身高、体重等资料，计算BMI，登记WBC、NC、LC、NLR、单核细胞计数(MC)、血小板平均体积(MPV)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)、TG、TC、hs-CRP、HDL-C、低密度脂蛋白(LDL-C)、HbA1c、胰岛素(INS)、C肽等指标。根据糖化血红蛋白水平将其分为3组，T2DM-A组(8%≤HbA1c≤9%)、T2DM-B组(9%

1.3 评价指标 以稳态模型胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)评价胰岛素抵抗指数，由于患者应用胰岛素治疗，本资料中用空腹C肽替代空腹胰岛素进行HOMA-IR计算，HOMA-IR=空腹静脉血糖(mmol/L)×空腹cp水平(ng/mL)/22.5；以稳态模型胰岛素β细胞分泌指数评价胰岛β细胞功能，同样采用空腹C肽替代空腹胰岛素计算，HOMA-β=(cp×20)/(FPG-3.5)。

2 结果

2.1 A、B和C组间基线资料比较 其中年龄、BMI、TG、TC、NC差异无统计学意义(P>0.05),而LC、MPV、NLR、PLR、LDL-C、HDL-C、HOMA-IR和HOMA-β的差异均有统计学意义(P<0.05)，B组患者HOMA-β、HDL-C和 LC均低于A组，而HOMA-IR、NC、NLR均大于A组，且差异均有统计学意义(P<0.05)。C组PLR、NLR、HOMA-IR、hs-CRP高于其他2组，HOMA-β明显低于其他2组(P<0.05)。见表1。

表1 不同组间临床资料比较结果

2.2 NLR与HbA1c、HOMA-IR、HOMA-β相关性分析 Spearman相关分析显示，T2DM患者NLR与HbA1c、HOMA-IR呈正相关(r=0.374，r=0.412,P<0.05)，与HOMA-β呈负相关(r=-0.316，P<0.05)。hs-CRP与HOMA-IR呈正相关(r=0.206，P<0.05)，与HOMA-β呈负相关(r=-0.148，P<0.05)。见表2。

表2 各研究参数相关性分析结果

3 讨论

胰岛功能下降和胰岛素抵抗是T2DM主要原因，高糖毒性可抑制β细胞的分泌并引起糖基化反应产生慢性炎症反应，研究[3]发现慢性炎症反应可引起胰岛素抵抗。NLR曾被用来预测冠心病的指标，炎症相关指标因子和糖基化产物可引起动脉粥样性硬化。研究[4]发现，NLR 和 PLR 的变化引起肾小管病理改变，与T2DM 患者肾小管损伤密切相关。

本资料以血糖控制不佳患者为对象更容易观察胰岛功能与炎症的关系。有研究[5]证实β细胞去分化导致胰岛功能进行性下降，但炎症分子是否通过细胞免疫或体液免疫参与β细胞的增殖、分化的机制尚不明确。血糖控制不佳的患者多具有高血糖、高抵抗的特点，信号因子或炎症因子激活免疫反应，进一步损害胰岛细胞分泌[6]。研究[ 7]发现外周血白细胞计数增加与胰岛素抵抗、胰岛 β 细胞功能紊乱及糖尿病的发展相关。另一项研究[8-9]表明不同病程T2DM患者早期胰岛功能缓慢下降，而后胰岛功能以每年约2%的幅度持续下降，在病程达到一定程度后衰退减弱，这时的胰岛水平类似1型糖尿病患者胰岛功能水平。在空腹血糖受损人群研究中，炎症反应参与胰岛素抵抗及胰岛功能的改变，NLR与胰岛β细胞功能程负相关特点[10-11]。白细胞亚型与hs-CRP都是炎症反应的重要标志物，研究[12]发现机体慢性炎症可以引起胰岛素素抵抗和胰岛细胞分泌功能下降，免疫系统激活后或慢性炎症介导了胰岛功能损伤过程。肥胖患者由于脂代谢紊乱出现炎症介质，从而更容易出现胰岛素抵抗。有学者[13]发现白介素-1β升高可引起胰岛β细胞第一时相分泌下降。本资料证实hs-CRP、NLR与HOMA-β呈现负相关与之前研究结果一致，提示炎症在胰岛素抵抗和胰岛细胞分泌功能下降中重要作用。

当免疫系统活化后胰岛细胞调控分泌功能变得迟缓。有研究[14]显示1型糖尿病与自身细胞免疫淋巴细胞Th1和Th2之间的失衡有关。研究[15]证实T2DM患者胰岛功能的改变也与免疫功能有关，尤其是T淋巴细胞亚群的变化，NOD样受体与凋亡蛋白相结合形成的炎症小体，可通过调节脂肪组织中内质网应激而影响糖耐量、胰岛素抵抗、炎症和细胞凋亡。有研究[16]提示初诊2型糖尿病患者的CD3/CD8及Treg 细胞比例较健康人群均降低，经过降糖治疗后细胞比例又升高。这些结果都说明免疫与糖尿病发生之间存在某种联系，胰岛功能具有相对的可逆性。NLR与血管病存在联系，与糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变有关[17-19]。国外研究[20-21]发现NLR水平增加与胰岛素抵抗呈正相关，与HbA1c升高和血糖控制不良有关。国内学者[22]也发现NLR与胰岛β细胞第一时相分泌功能密切相关，NLR升高为胰岛β细胞第一相分泌功能受损的危险因素。本资料发现血糖控制不良的患者，胰岛细胞功能指数衰减伴随着NLR 的增长，血糖越高而比值越高，提示高糖毒性引发更多的炎症反应。有研究[23]提示成熟的β细胞会在不同程度上丧失其分化的表型和细胞特性，并退化为分化程度较低或前体样状态，T淋巴细胞亚群参与了胰岛β细胞去分化过程。

综上所述，临床研究证实慢性炎症参与胰岛细胞损伤的发生和发展，对于胰岛素控制不佳的人群干预炎症因子可能为减轻胰岛β细胞损伤或延缓衰减提供新的方向，为进一步控制糖尿病进展提供新的治疗靶点。由于本资料样本较少，需要进一步大样本研究以发现NLR与胰岛β细胞功能之间的关系。