血液标志物在卵圆孔未闭相关隐源性卒中中的表达特点和临床价值

孟 森,李玉方,康宪政

(平顶山市平煤神马医疗集团总医院,河南 平顶山467000)

隐源性卒中(Cryptic stroke，CS)是缺血性卒中中无明确病因的卒中类型，近年的研究显示以心脏解剖变异性改变为主要特点的卵圆孔未闭可能是CS发生的重要因素，但该病变在现有的检测技术下的检出率仅为25%，而导致卵圆孔未闭的原因目前尚不明确[1-2]。研究认为与静脉到动脉的反常栓塞、主动脉弓斑块栓塞、动脉硬化等多种因素有关[3]。血液指标作为临床检验的客观性指标，在预测疾病发生、发展中有着重要的价值，鉴于卵圆孔未闭与栓塞密切相关，因此本研究以凝血和血管炎性指标作为观测指标，通过对比卵圆孔未闭下CS患者血液相关指标的变化特点，探讨血液检测对CS的预测价值，为临床早期筛查和干预提供依据，最终实现降低CS发病风险的目的。

1 资料和方法

1.1 一般资料经医院医学伦理委员会批准，以缺血性卒中或卵圆孔未闭为关键词，在本院2018年-2020年病历库中搜索患者病历资料，纳入标准：(1)所有患者均符合缺血性脑卒中的诊断标准；(2)CS组患者在经胸和经食管超声心动图联合检查后确诊为卵圆孔未闭；(3)CS组患者，核磁共振检查显示新鲜梗死灶，头颈部未见明显动脉粥样硬化和责任血管狭窄；(4)对照组患者具有TOAST分型中明确病因；(5)患者有完整凝血功能和炎症相关指标检查结果。排除标准：(1)有明确病因的急性缺血性脑卒中或脑小血管病变引发的腔隙性脑梗死患者；(2)既往有短暂性脑缺血发作、偏头痛、晕厥等病史者；(3)合并有恶性肿瘤、血液疾病或栓塞性疾病者；(4)临床资料缺失者。根据上述标准共搜集患者204例，其中CS组患者129例，对照组患者75例。

1.2 方法对比两组患者性别、年龄、体质指数、基础疾病、主要治疗药物、血压及颈动脉内膜中层厚度等一般临床资料，部分凝血活酶时间、凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间等凝血功能指标、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、甘油三酯等血脂指标以及血小板、淋巴细胞、白细胞、中性粒细胞、血小板/淋巴细胞、白细胞/淋巴细胞、中性粒细胞/淋巴细胞等炎症相关血液指标。

2 结果

2.1 两组患者基本临床资料比较两组患者在年龄、性别、体质指数、血压、基础疾病人数分布以及治疗药物等方面差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者基本临床资料比较

2.2 两组患者血液指标水平比较两组患者血低密度脂蛋白、甘油三酯以及部分凝血酶原时间、部分凝血活酶时间、活化部分凝血活酶时间等凝血功能指标差异无统计学意义(P>0.05)；CS组白细胞、中性粒细胞、血小板/淋巴细胞以及中性粒细胞/淋巴细胞水平高于对照组，高密度脂蛋白水平低于对照组，差异均具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者血液指标水平比较

2.3 CS的预测因子分析通过绘制ROC曲线，仅血小板/淋巴细胞、中性粒细胞/淋巴细胞为CS的预测因子(P<0.05)，见图1、图2。当血小板/淋巴细胞为113.83、中性粒细胞/淋巴细胞为1.99时的敏感性和特异性最佳，见表3。

表3 血小板/淋巴细胞、中性粒细胞/淋巴细胞预测CS的临床价值

图1 血小板/淋巴细胞ROC曲线图 图2 中性粒细胞/淋巴细胞ROC曲线图

3 讨论

卵圆孔未闭作为一种心脏解剖性改变，相比正常人群有更高的卒中风险，目前的研究显示局部脑内血栓形成和静脉到动脉的反常性栓塞是导致卒中发生的主要机制，而血栓的形成和栓塞的发生被证实与凝血功能和血管炎性密切相关[4-6]。本次研究结果显示，相比无脑卒中的卵圆孔未闭患者，CS患者的多种血液指标，如高密度脂蛋白、白细胞、中性粒细胞、血小板/淋巴细胞比值以及中性粒细胞/淋巴细胞比值水平等均有显著性改变。其中血小板/淋巴细胞比值和中性粒细胞/淋巴细胞比值在ROC曲线中表现出统计学意义，当血小板/淋巴细胞比值截断值为113.83，中性粒细胞/淋巴细胞比值截断值为1.99时对预测CS发生有临床价值，然而这一结果在预测CS中的敏感性和特异性并不高，分别为67.44%、49.33%和74.42%、40.00%。结合上述结果笔者认为，血小板/淋巴细胞比值和中性粒细胞/淋巴细胞比值的水平增高一定程度反映了患者血栓的发生发展，既往的临床研究普遍认为，血小板/淋巴细胞比率和中性粒细胞/淋巴细胞比率是评估血栓性疾病发生发展的有效血液标记物[7]，Kuplay等人的研究证实，在不明原因急性深静脉血栓患者，血小板/淋巴细胞比率和中性粒细胞/淋巴细胞比率可显著高于无血栓人群[8-9]，有学者表示，高水平的中性粒细胞/淋巴细胞比率可预测急性肺栓塞患者不良临床结局[10-11]，另有学者发现血小板/淋巴细胞比率增高是静脉血栓发生的独立危险因素[12-13]。而血栓是卵圆孔未闭的重要发病机制，因此血小板/淋巴细胞比值和中性粒细胞/淋巴细胞比值的水平增高符合卵圆孔未闭的病理特点。虽然血小板/淋巴细胞比值和中性粒细胞/淋巴细胞比值对预测CS有临床价值，但敏感性、特异性的低下也提示卵圆孔未闭下CS的发生可能涉及多种因素。

作为卵圆孔未闭下CS预测指标探索的初次研究本身也存在一定的局限性。首先，鉴于目前研究普遍认可的卵圆孔未闭与血栓的相关性，在指标选取上则以血栓形成相关的凝血功能指标、血脂指标以及心脑血管疾病相关炎性指标。其次，在病例选择上并未选取正常健康人群或非卵圆孔未闭相关脑卒中患者进行对照，因此不能明确患者临床指标改变是否与卵圆孔未闭有关，缺乏对卵圆孔未闭的特异性指标的探索。

由此，本次研究认为血小板/淋巴细胞比值和中性粒细胞/淋巴细胞比值预测卵圆孔未闭CS发生中有一定的临床价值，但受观察指标和对照病例的局限性，并不能明确为卵圆孔未闭CS发生的有效预测指标，有待进一步深入研究证实。