自拟益肾通络汤联合达格列净治疗老年糖尿病肾病疗效观察

郑春梅，李振录

(1. 保定市第二医院，河北 保定 071000；2. 陆军第八十二集团军医院，河北 保定 071000)

糖尿病肾病是糖尿病的常见并发症，其发生、进展与血糖控制不稳定、高血压、高血脂、机体炎性反应、氧化应激反应、肾脏血流动力学改变等密切相关[1-2]。因该病发病机制复杂，临床尚无确切有效的治疗药物。钠-葡萄糖转运蛋白-2(SGLT-2 )抑制剂因具有良好的降糖效果、显著的心血管获益及潜在的肾脏保护作用，近年逐渐被人们所关注。中医认为糖尿病肾病主要因糖尿病日久引起气阴两虚，脾失健运，肾化失司，瘀血、痰浊阻络所致[3-4]。基于此，本研究观察了自拟益肾通络汤联合SGLT-2 抑制剂治疗老年糖尿病肾病患者的效果，并从炎症反应及氧化应激角度探讨了联合治疗的可能作用机制，旨在寻找更为有效的治疗方案。

1 资料与方法

1.1糖尿病肾病西医诊断标准 参考《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]的规定，即排除其他肾衰竭情况，糖尿病患者尿白蛋白/肌酐增高 (UACR≥30 mg/g)和(或)估算的肾小球滤过率下降[eGFR <60 mL/(min·1.73 m2) ]持续 3个月以上 。

1.2中医辨证标准 参照《中医证候规范》[7]，辨证为脾肾阳虚兼血瘀阻络证，证见神疲乏力、气短懒言、胸闷憋气、脘腹胀满、虚浮便溏、腰膝酸软、五心烦热，舌胖有印，口唇舌紫或紫暗或瘀斑。

1.3纳入标准 符合上述西医诊断标准和中医辨证标准；糖尿病肾病Mogenson分期Ⅲ～Ⅳ期[连续3 次测定尿白蛋白排泄率(UAER)在20～200 μg/min或24 h 尿白蛋白定量30～300 mg/24 h为Ⅲ 期，UAER>200μg/min 或24 h尿白蛋白定量>0.5g/24 h为Ⅳ期[6]]；糖化血红蛋白(HbA1c)≥6.5%；性别不限，年龄60岁以上；血压<130/80 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；eGFR≥30 mL/(min·1.73 m2)；患者及家属自愿参与本研究，签署知情同意书。

1.4排除标准 ①24 h尿蛋白定量>10 g/24 h，或血肌酐(SCr)>265 μmol/L者；②伴糖尿病酮症酸中毒、肝功能异常、凝血机制异常、恶性肿瘤、泌尿生殖系感染、中风者；③血清白蛋白<25 g/L者；④近期大手术者；⑤有精神疾病和过敏体质者；⑥1型糖尿病者；⑦正在服用卡格列净或恩格列净者；⑧收缩压<100 mmHg者；⑨对SGLT-2抑制剂过敏或有其他服用禁忌者。

1.5一般资料 本研究经保定市第二医院伦理委员会批准(KY2022015)，入选2019年2月—2021年10月在保定市第二医院治疗的100例老年糖尿病肾病患者进行研究。采用随机数字表法将入组患者分为2组：观察组50例，男26例，女24例；年龄60～75(66.3±1.2)岁；病程5.5～35(14.4±6.3)年；病情分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期27例。对照组50例，男29例，女21例；年龄60～78(67.9±1.9)岁；病程5.3～40(15.1±5.9)年；病情分期：Ⅲ期22例，Ⅳ期28例。2组一般资料比较差异均无统计学意义(P均>0.05) 。

1.6治疗方法 2组均给予优质低蛋白(<0.8 g/d)和低钠饮食,指导患者进行运动锻炼，限制饮酒，禁止吸烟，减轻体重, 避免感染和过度劳累；常规使用胰岛素强化降糖：门冬胰岛素[诺和诺德(中国)制药有限公司，国药准字S20153001]三餐前皮下注射联合德谷胰岛素[诺和诺德(中国)制药有限公司，国药准字J20171096]每晚20:00皮下注射，治疗过程中根据血糖监测结果调整合适剂量；配合ACEI、ARB、调脂、抑制血小板聚集药物等治疗。

1.6.1对照组 在常规治疗基础上给予达格列净(美国AstraZeneca公司生产，国药准字J20170040)早餐前口服，10 mg/d。

1.6.2观察组 在对照组治疗基础上给予自拟益肾通络方剂治疗，组方：生黄芪60 g、紫丹参30 g、全当归20 g、酒川芎20 g、干地龙20 g、水蛭10 g、仙灵脾20 g、巴戟天15 g、女贞子12 g、太子参20 g、云茯苓30 g、粉丹皮20 g、福泽泻15 g、益母草12 g。湿热重者加白花蛇舌草20 g、土茯苓20 g；水肿甚者加冬瓜皮30 g、车前子30 g、大腹皮30 g；腰酸乏力者加炒杜仲10 g、川牛膝15 g、桑寄生15 g。每日1剂，水煎取汁300 mL早晚分服。连服4周。

1.7观察指标

1.7.1中医症状积分 治疗前后对2组患者神疲乏力、气短懒言、胸闷憋气、脘腹胀满、虚浮便溏、腰膝酸软、五心烦热、舌胖有印症状进行赋分，评分标准参考文献[8]，每项评分范围0～3分，评分越高症状越重。

1.7.2实验室指标 检测记录2组治疗前后以下指标：①空腹血糖(FPG)、餐后血糖(2hPG)；②肾功能指标，包括血尿素氮(BUN)、SCr、内生肌酐清除率(Ccr)、24 h尿白蛋白定量、UAER、尿β2微球蛋白(尿β2-MG)；③血脂指标，包括总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)；④炎症指标，其中高敏C反应蛋白(hs-CRP)采用免疫透射比浊法测定，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、淀粉样蛋白 A(ASAA)采用酶联免疫吸附法测定；⑤氧化应激指标，其中丙二醛(MDA)采用硫代巴比妥酸法测定，超氧化物歧化酶(SOD)采用黄嘌呤氧化酶法测定。

1.7.3临床疗效 参照《消渴病( 糖尿病) 中医分期辨证与疗效评定标准》[9]并结合肾功能拟定疗效评定标准，显效：症状体征消失, FPG<7.0 mmol/L, 2hPG<8.3 mmol/L, 尿UAER 减少>75%,尿蛋白定量<0.3 g/24 h，BUN、SCr正常；有效：症状体征明显减轻，FPG<8.3 mmol/L，2hPG<11.1 mmol/ L，尿UAER 和尿蛋白定量减少>50%，BUN、SCr降低；无效：症状体征无明显改善,肾功能指标有好转但未达有效标准。

1.7.4安全性 治疗前后进行肝功能、心电图及血、尿、便常规加隐血检查。

1.8统计学方法 数据采用SPSS 20.0统计软件处理。计数资料两样本率的比较采用2检验；计量资料呈正态分布，以表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用t检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组中医症状积分比较 治疗后观察组神疲乏力、气短懒言、胸闷憋气、脘腹胀满、虚浮便溏、腰膝酸软、五心烦热、舌胖有印积分均明显低于治疗前及同期对照组(P均<0.05)；对照组神疲乏力、胸闷憋气、脘腹胀满、腰膝酸软、五心烦热、舌胖有印积分均明显低于治疗前(P均<0.05)，气短懒言、虚浮便溏积分无明显变化(P均>0.05)。见表1。

表1 2组老年糖尿病肾病患者治疗前后中医症状积分比较分)

组别例数时间虚浮便溏腰膝酸软舌胖有印五心烦热观察组50治疗前治疗4周后1.67±0.800.66±0.40①②1.78±0.700.89±0.60①②1.89±0.230.87±0.34①②1.67±0.890.88±0.49①②对照组50治疗前治疗4周后1.68±0.741.66±0.661.78±0.561.23±0.70①1.86±0.531.20±0.34①1.57±0.981.29±0.49①

2.22组血糖及肾功能指标水平比较 治疗后观察组FPG、2hPG、BUN、SCr、Ccr、24 h尿蛋白定量、UAER、尿β2- MG水平均明显低于治疗前及同期对照组(P均<0.05) ；对照组SCr无明显变化(P>0.05)，其余指标均明显低于治疗前(P均<0.05) 。见表2。

表2 2组老年糖尿病肾病患者治疗前后血糖及肾功能指标比较

组别例数时间Ccr/(mL/min)24h尿蛋白定量/(g/24h)UAER /(μg/min)尿β2-MG/(μg/L)观察组50治疗前治疗4周后98.70±18.8080.73±17.50①②1.35±0.550.68±0.30①②167.55±12.9089.75±19.50①②156.77±16.4467.70±18.50①②对照组50治疗前治疗4周后97.76±18.9083.72±19.50①1.30±0.730.78±0.13①170.44±11.44136.53±20.34①158.12±16.6889.50±19.24①

2.32组血脂水平比较 治疗后2组血清TC、TG、LDL- C水平均明显降低(P均<0.05) ,且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)；治疗后观察组血清HDL- C水平明显高于治疗前及同期对照组(P均<0.05) ,对照组血清HDL-C水平无明显变化(P>0.05)。见表3。

表3 2组老年糖尿病肾病患者治疗前后血脂水平比较

2.42组血清炎症因子水平比较 治疗后2组血清hs-CRP 、IL-6、TNF-α、ASAA水平均明显降低(P均<0.05 )，且观察组均明显低于对照组(P均<0.05)。见表4。

表4 2组老年糖尿病肾病患者治疗前后血清hs-CRP、IL-6、TNF-α、ASAA水平比较

2.52组血清氧化应激指标水平比较 治疗后2组血清MDA 水平均明显降低(P均<0.05)，SOD水平均明显升高(P均<0.05)；与对照组比较，观察组MDA水平更低，SOD水平更高，差异均有统计学意义(P均<0.05)。见表5。

表5 2组老年糖尿病肾病患者治疗前后血清MDA、SOD水平比较

2.62组临床疗效比较 观察组总有效率为76%，对照组为60%，观察组总有效率明显高于对照组(P<0.05)。见表6。

表6 2组老年糖尿病肾病患者治疗4周后疗效比较 例(%)

2.72组治疗不良反应发生率比较 观察组出现尿路感染1例(2%)，腹痛、呕吐1例(2%)；对照组出现尿路感染3例(6%)，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

现代研究认为2型糖尿病是细胞因子介导的炎症反应性疾病，随着病程的延长，30%～50% 的糖尿病患者可发生糖尿病肾病[10-11]。Zhao等[12]研究显示，糖尿病肾病的发生、进展与炎症反应及氧化应激反应密切相关。Khan等[13]报道指出，长期高糖刺激可激活核因子κB (NF-κB) ，从而诱导细胞因子TNF-α、IL-6的释放，产生级联炎症反应，导致肾脏损害。饶毅峰等[14]研究发现，在糖尿病肾病患者中，血清CRP、TNF-α、IL-6、ASAA水平及MDA水平与 UAER存在明显正相关性，而 SOD水平与UAER呈负相关。故探索改变细胞因子介导的炎症反应，改善微炎症状态，减轻机体氧化应激反应的治疗策略，可能在延缓肾功能恶化方面具有重要意义。

近几年国外相关研究结果表明,SGLT2抑制剂用于糖尿病肾病3期患者虽然会引起eGFR的一过性降低，但长期应用能够减慢糖尿病肾病的进展[15-16]。本研究结果显示，治疗后对照组BUN、Ccr、24 h尿蛋白定量、UAER、尿β2- MG、hs-CRP、IL-6、TNF-α、ASAA、MDA水平均明显降低，SOD水平明显增高。提示达格列净可改善老年糖尿病肾病患者肾功能，减少尿蛋白，有抑制机体炎症反应及清除氧自由基的作用。

中医认为糖尿病肾病可归属于“水肿”“尿浊”“消肾”等范畴。《灵枢·五变篇》记载“五脏皆柔弱者，善病消瘅”，指出先天禀赋不足、肝心脾肺肾五脏虚弱可导致糖尿病肾病。《景岳全书》曰“若消属虚证者，当以补肾为本……”。现代诸多医家认为糖尿病肾病乃消渴病迁延日久，脏腑受损，夹杂实邪，其主要病机为脾肾两虚、瘀血阻滞肾络[17-19]。治疗以益气、补肾、活血、化瘀为主。本研究所用益肾通络汤方中黄芪补虚利水消肿，固表益卫，健脾益气；当归、丹参、酒川芎活血化瘀；地龙、水蛭化瘀通络；粉丹皮清热凉血；仙灵脾与巴戟天配伍温肾壮阳；太子参补气、健脾、养阴；女贞子补肝益肾养血；云茯苓与福泽泻健脾、利水渗湿；益母草清热解毒、利尿消肿。诸药相伍标本兼顾，切合糖尿病肾病的病机演变规律。现代药理研究证实，黄芪有效成分可抑制血小板聚集, 降低血黏度及尿白蛋白水平,可通过下调IL-6、TNF-α水平减轻糖尿病肾病患者机体微炎症状态[20]；体外实验证实能抑制高糖诱导的肾小管上皮细胞凋亡和核转录因子κB蛋白表达[21]。当归可增加肾脏血流量，降低肾小球内压，与黄芪合用可调节机体免疫功能，减少尿蛋白，保护肾小管[22]。丹参主要成分具有改善微循环、抗凝、扩张肾血管、降低肾内高压、减少尿蛋白排泄、抑制氧自由损伤等作用[23-24]。本研究结果显示，治疗后观察组各项中医症状积分及FPG、2hPG、BUN、SCr、Ccr、24 h尿蛋白定量、UAER、尿β2- MG、TC、TG、LDL- C、hs-CRP、TNF-α、IL-6、ASAA、MDA水平均明显低于对照组，HDL-C、SOD水平及治疗总有效率明显高于对照组，不良反应发生率低。提示益气养阴活血通络中药联合达格列净治疗老年糖尿病肾病患者，降糖、调脂、抗炎、抗氧化作用更明显，更有助于减轻症状及保护肾功能，且安全。

综上所述，在常规西医综合治疗基础上，联合自拟益肾通络汤及达格列净口服能够明显改善老年糖尿病肾病患者的临床症状，减少蛋白尿，保护肾功能，机制可能与中药的多靶点抗炎、抗氧化应激反应有关。但本研究治疗观察周期短，入选病例较少，研究结论有待于更大样本量证实。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。