血管性痴呆外周血生物标志物的研究进展

李苑硕　卢昌均　邓春蕾　刘黎敏

血管性痴呆外周血生物标志物的研究进展

李苑硕1卢昌均2邓春蕾1刘黎敏1

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学第三附属医院，广西 柳州 545000）

血管性痴呆（VD）是唯一可预防的痴呆，早期诊断在VD的研究领域中占据重要地位。目前，VD的诊断多建立在临床资料、认知功能测试的综合基础上，缺乏客观的血清学生物标志物，故筛查VD相关的生物标志物具有一定的临床意义及科研价值，文章对近年来的VD外周血生物标志物研究进展进行简要综述。

血管性痴呆；生物标志物；诊断

引言

血管性痴呆（Vascular dementia，VD）是指因各种脑血管疾病后脑组织受损导致脑功能障碍而引起的不同程度高级智能减退的一种疾病[1]。随着人口老龄化进程的发展以及生活习惯的改变，痴呆的发病率也呈现出上升的趋势，据统计，我国60岁或以上人群有150.7万人患有痴呆症，其中39.2万人患有VD[2]，成为继阿尔兹海默病（AD）导致痴呆的第二大病因。VD不仅严重影响患者的生活质量，还威胁患者的生命健康，给患者家庭甚至社会带来沉重的负担，已成为世界公共卫生难题之一。有研究表示，VD是唯一可逆的痴呆，可以通过早期识别后进行干预，能有效阻止病情的进展，但是目前诊断VD的方法有限，主要依靠临床资料、认知功能测试、病理检查等手段，但前两者具有一定的主观性，后者的创伤性比较大，仍缺乏直接诊断的指标和方法[3]。外周血生物标志物具有简单易得、创伤性小的优点，目前已成为VD研究领域的一大热点，本文将对VD的一些外周血生物标志进行总结，以期进一步指导临床诊断，为VD的预防提供指导。

1 炎症反应生物标志物

有研究表明，炎症反应参与了VD发病的全过程[4]，脑血管的急、慢性炎症反应导致血管变性、狭窄，从而引起脑组织灌注不足，脑白质受损，认知功能下降。有研究表明，一些炎症反应的生物标志物成为了预测VD发病及预后的因子。

1.1 IL-6

白细胞介素6（IL-6）是白细胞介素家族的一种分型，其作为许多细胞响应炎性刺激而产生的细胞因子，在炎症反应中起介导作用。李薇等[5]的研究表明，VD患者血清中IL-6水平明显高于健康者，差异具有统计学意义。而且ZulianiG等[6]首次报道了VD患者的血浆中IL-6水平与功能状态之间存在独立的负相关关系，与AD相比，VD患者血浆IL-6水平明显，差异具有统计学意义，但VD患者血浆IL-6水平升高并不能准确地反映脑损伤和/或功能损伤的程度。在一项mate分析[7]中表明：VD患者血清IL-6水平较AD患者高，差异具有统计学意义，外周血IL-6可能是鉴别AD和VD较为敏感的炎性标志物。以上研究表明，IL-6是VD的一种潜在的炎症生物标记物，且有可能成为鉴别AD及VD的一种新型标志物。

1.2 IL-1β、TNF-α

白细胞介素1β（IL-1β）是一类促炎细胞因子，可诱导白细胞和炎症细胞在微血管中的粘附和积累，其介导神经炎症中的核心作用已在大多数神经系统相关疾病中得到认可，包括痴呆、中风、多发性硬化症等疾病[8,9]。有动物研究证实，与假手术组相比，大鼠VD模型血清中IL-1β含量显著升高。在模型炎症过程中，IL-1β可促进白细胞粘附于微血管上，导致血栓形成。另一方面，IL-1β可直接损伤神经元和中枢神经系统，导致学习和记忆功能低下，此外，IL-1β还可以通过加速其他炎症细胞因子的释放和产生炎症代谢物，促进白细胞迁移，进一步损伤神经元，导致VD的发生。肿瘤坏死因子α（TNF-α）是一种单核因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，介导炎症反应的发生。李建瑞等[10]通过检测98例VD患者血清IL-1β及TNF-α水平与健康者进行对比，结果发现VD患者血清中IL-1β、TNF-α水平明显高于健康者，且与患者神经功能、影像损伤负相关。也有研究[11]证实，采用Logistic回归分析VD继发癫痫的影响因素，血清TNF-α、IL-1β预测VD患者继发癫痫的截断值分别为9.32 pg/mL、7.495 pg/mL。表明动态监测上述血清指标水平可为临床评估VD患者病情程度及预后提供重要数据参考，并且对继发性癫痫的发生具有早期预测价值。

1.3 CRP

C反应蛋白（CRP）主要由肝脏对某些促炎细胞因子进行合成，CRP是炎症反应的一种蛋白质，是常用的炎症反应标志物，CRP不仅是动脉粥样硬化过程的参与者，也是动脉粥样硬化的产物，其在心、脑血管疾病的发生发展中扮演重要角色。在一项随访超过10年的前瞻性分析结果[12]表明，CRP血清的基线水平与未来VD症的发展相关，在调整了可能的混杂心血管危险因素后，仍发现高CRP与VD独立相关，而与阿尔茨海默病无关。Hsu等[13]将60例VD患者作为观察组，选取60例健康者为对照组，与对照组相比，VD患者血清CRP水平显着升高；且根据MMSE量表评分将60例VD患者分为轻中重三种不同程度的痴呆，发现重型患者血浆CRP水平明显高于轻中型患者，差异具有统计学意义。以上研究表明，CRP不仅是VD发病的预测因子，也是VD进展严重程度的生物标志物之一。

1.4 IFN-γ

II型IFN（IFN-γ）是一类促炎症细胞因子，主要由1型T辅助（Th1）细胞、细胞毒性T淋巴细胞和自然杀伤细胞分泌。在正常脑组织中，IFN-γ几乎不表达。而当脑组织受损时，鉴于BBB功能障碍，外周IFN-γ有可能渗透到大脑中，小胶质细胞被异常激活[14]，诱导细胞表面的MHC-II分子表达上调，亦可促进iNOS转录使NO生成增多，加重神经元的毒性及损伤[15]。在一项对比研究中发现，VD患者血清中干扰素γ的水平明显高于健康者，在这项研究中，郝美美等[16]参照简易精神状态量表将150例VD患者分为轻、中、重三组，重度痴呆组血清IFN-γ水平明显低于轻中度痴呆组；中度痴呆组血清IFN-γ水平也明显低于轻度痴呆组。本研究结果显示，VD患者血清IFN-γ水平明显升高，与痴呆的严重程度呈正比，IFN-γ高表达可作为VD患者较为常见的诱发因素，是VD的生物标志物之一。

2 氧化应激生物标志物

氧化应激是过多的自由基在体内产生的一种负面作用，它们会损害细胞的脂质、糖、蛋白质和核酸，并改变DNA修复系统，导致细胞死亡。由于大脑的高耗氧量，它比其他任何器官都更容易受到氧化应激损伤，大量证据支持自由基（ROS）产生和消除的不平衡在脑卒中、VD和其神经退行性疾病有关[17]。

2.1 8-OHdG

ROS作为损伤DNA的主要内源性化学物质之一，可直接产生氧化损坏碱，8-羟化脱氧鸟苷（8-OHdG）是最常见的氧化碱基损伤之一，其在体液中的水平不受饮食等因素影响，因此是可靠的DNA氧化应激的标志物之一。Liu Z等[18]检测193名首次脑卒中发病者入院后24小时内血清8-OHdG水平，在卒中后1个月通过简易精神状态检查（MMSE）评估认知功能将193名受试者分为PSCI组（101人）和非PSCI（92人）组，再次检测两组血清中8-OHdG水平，结果发现PSCI组血清中8-OHdG水平与非PSCI组相比显著升高。8-OHdG的血清水平与MMSE评分呈负相关。这提示VD患者早期即存在氧化应激损害，临床上抗氧化应激治疗应及早应用。朱红敏等[19]采用酶联免疫吸附试验的方法测定35例AD患者和28例VD患者以及与之年龄相匹配的23例健康者血浆中8-OHdG的水平，在校正了性别、年龄、教育水平、吸烟、高血压、高血脂、糖尿病因素的影响后，采用多分类Logistic回归分析结果显示：血浆中高水平8-OHdG在VD组中比AD组和正常对照组的均高。表明VD患者存在明显的DNA氧化损伤，VD患者的血浆8-OHdG水平与其认知功能损害程度密切相关。

2.2 MDA

丙二醛（MDA）是氧化过程中氧自由基与脂质发生反应而产生的最终产物，由于其能够非常快速地结合蛋白质或核酸，从而使细胞膜的流动性和通透性发生改变，使细胞结构和功能发生改变，最终导致细胞死亡。MDA被发现是可以在血清和尿液中可测量的反应氧化损伤的可靠生物标志物[20]。Gustaw等[21]通过检测痴呆组（AD30例，VD19例）及对照组（健康者29例）血清MDA水平，结果发现痴呆组血清MDA水平均高于对照组，且AD组及VD组血清MDA水平存在差异，VD的MDA水平是AD患者的2.8倍以上，表明了血清MDA有可能是VD特征性的标志物。李建瑞等[22]采用硫代巴比妥酸法测定98例VD患者以及同等数量健康者的血清MDA水平，发现VD组患者的血清MDA、水平明显高于健康组，差异均有显著统计学意义，并且发现重度神经功能缺损的VD患者血清MDA水平明显高于轻、中度患者，通过Spearman相关分析得知血清MDA水平与VD患者预后呈负相关，表明动态监测血清MDA指标可为临床评估VD患者病情程度及预后提供重要数据参考。

2.3 PON1

对氧磷酶1（PON1）是一种43kDa钙依赖性糖蛋白，具有355个氨基酸残基，一般在肝脏中合成后再释放到循环中，在转运的过程中其不但能水解脂质过氧化物，与细胞膜结合并保护脂质免受过氧化，对动脉粥样硬化具有保护作用[23]。高水平的PON-1活性可抑制动脉粥样硬化过程的形成，从而降低了VD发病的风险。徐新蕾等[24]通过乙酸苯酯法测定VD患者和健康者体内PON1活性水平，结果发现VD患者体内PON1活性明显下降，能协助VD的诊断，提示VD病情的进展情况。Cervellati等[25]研究发现认知障碍（MCI）患者血清PON1活性较对照组低，而且低对氧磷酶1活性与MCI转化为VD的风险相关性明显高于AD，表明低PON-1活性有助于识别易患VD的个体，PON1有望成为早期筛查VD的标志物。

3 神经元损伤生物标志物

神经功能与神经元的数量及质量密切相关，大脑过度的缺血缺氧导致神经元变性坏死后，有可能诱发神经功能障碍。某些神经元损伤的生物标志物有助于VD的诊断。

3.1 S-100β蛋白

人类可溶性蛋白100β（S-100β）是一种分布于中枢和外周神经系统的酸性低分子量钙结合蛋白。S-100β具有保护神经元和诱导神经元死亡两面性，其作用的发挥主要取决于在细胞外的浓度水平。在正常浓度下能刺激神经突触生长、神经胶质细胞增殖和受损神经的再生，防止运动神经元变性和提高神经元的存活率。然而，过量的S-100β能导致活性氧化物质的产生、细胞色素C的释放和半胱天冬酶细胞死亡级联反应的激活，从而诱导细胞凋亡。当神经元损伤坏死时，S-100β从胞液出渗出进入脑脊液，在通过被破坏的血脑屏障进入血液循环，因此测定血浆中S-100β的含量有助于了解神经元损伤的程度[26]。刘森等[27]将112例脑梗死后VD患者纳入观察组，另外选择同期100例脑梗死不伴有VD的患者作为对照组，采用酶联免疫吸附法测定血浆S-100β蛋白，结果发现MMSE评分与血浆S-100β有负相关关系，认知功能越低的患者其血浆S-100β蛋白表达越高。提示脑梗死后VD患者血浆S-100β蛋白水平升高，且随病情加重而升高，因此早期检测血浆S-100β对VD的诊断具有重要价值，有助于VD患者病情的判定。除此以外，Shi等[28]发现基底节出血后VD患者血清中S-100β蛋白表达水平显着升高，与患者认知功能呈负相关。表明S-100β可作为基底节出血后VD的鉴别诊断指标及VD的治疗靶点。

3.2 NSE

神经元特异性烯醇化酶（NSE）是由神经元和神经内分泌细胞所产生的一种酸性蛋白酶，参与糖糖酵解过程。有研究表明，血清NSE在神经系统病变中广泛升高，当神经元细胞缺氧坏死后，大量NSE被分泌，进入中枢神经系统的细胞间隙，通过受损的血脑屏障进外周循环入，导致外周血中NSE水平升高。因此血清NSE含量可以反应神经元受损的程度。Shen等[29]的一项研究发现，VD组患者在发生脑血管意外后3天、3个月、6个月血清NSE含量均显着高于对照组，并有升高的趋势，表明血清NSE的表达与VD发病及进展密切相关，检测NSE的表达对VD的诊断非常重要，血清NSE可能是早期VD的生化标志物。

3.3 NFL

神经丝轻链蛋白（NFL）是一种参与神经轴突生长和再生的蛋白，影响神经元形状和稳定性的细胞骨架的一部分。正常情况下，神经丝轻链蛋白主要存在于轴突中，但是在轴突膜损伤时可导致轴突中的NFL降解，然后释放进入脑脊液和血浆中。有研究[30]发现NFL在脑脊液和血清中的水平具有很强的相关性，即NFL释放到脑脊液中的过程与血清处于平衡状态，表明该生物标记物的检测无需依赖脑脊液，为病人减轻了痛苦，是一个值得深入研究的生物标志物。Ma等[31]通过单分子阵列（Simoa）方法测量观察组（96名VD患者）及对照组（80名健康患者）血清NFL的水平，同时运用多元回归分析评估临床和生化特征（包括年龄、性别、受教育年限、吸烟和饮酒习惯、慢性病史、SBP、DBP、TC、TG、HDL-C、LDL-C和FBG）对VD患者认知功能的预测价值，证实血清NFL水平可能作为VD患者认知能力下降的独立危险因素，表明NFL可作为预测VD患者认知障碍的潜在外周血标志物。

3.4 BDNF

脑源性神经营养因子（brain derived neural nutrition factor，BDNF）是体内含量最多的神经营养因子，在中枢神经系统内高表达，尤其是海马区和皮质区的含量浓度最高。BDNF能促进神经元的生存、生长和分化，增强长时程效应进而调节突触的可塑性，参与各种学习和记忆功能，可反映患者患者认知功能的情况[32]。有研究[33]指出，血清BDNF水平在AD、VD、PD、FTD、LBD等神经退行性疾病中普遍降低，但是否是VD发病潜在的生物标志物，目前国内外仍存在争议。虽然也有研究[34]指出VD病人血清BDNF水平低于健康体检者，但与MMSE评分、HIS评分均无相关性。因此外周血BDNF水平对VD发病预测的敏感性及特异性均不理想。

4 miRNA

微小RNA（miRNA）是一类内生的、长度约20～24个核苷酸的小RNA，参与神经可塑性的调节，与学习记忆等高级脑功能相关。miRNA在脑组织中高度表达，且能透过血脑屏障进入外周循环中，在血清中长期、稳定的存在，血清miRNA水平的浓度随机体生理病理情况的改变而变化。外周血miRNA具有高特异性、高稳定性、易取易测等特点，被认为是有前景的生物标志物，目前是VD诊断生物标志物的研究热点[35]。

4.1 miR-132

miR-132是一种富含神经元的miRNA，对调节神经元分化、成熟和功能具有重要意义，广泛参与轴突生长、神经迁移和可塑性。miR-132作为认知功能的关键活动依赖调节因子，其表达必须保持在一个有限的范围内才能在认知能力中发挥积极作用，高表达或缺乏都会损害认知功能[36]。Huang等[37]通过采用定量实时PCR（qRT-PCR）方法分别检测39例卒中后认知障碍患者，37例卒中后认知功能正常患者及38例健康者血清miR-132的水平，结果发现，卒中后认知障碍患者血清中miR-132的水平显着升高，与蒙特利尔评分（MoCA）呈负相关，且采用ROC分析，比较miR-132对诊断卒中后认知功能障碍的预测价值为敏感性是94.9%，特异性是86.7%，准确率是89.5%。表明血清miR-132对脑卒中后认知障碍有较高的早期诊断价值，但其是否是诊断VD的生物标志物目前仍未见相关报道。

4.2 miR-146a

miR-146a参与调节人类神经系统疾病的神经炎症，尤其是海马炎症，海马是学习记忆等高级神经活动的重要部位，有研究指出miR-146a低表达可能会加剧海马炎症，导致学习和记忆功能障碍[38]。Dong等[39]通过RT-qPCR定量法测定了127名AD患者、30名MCI患者和30名VD患者，结果发现血清miR-146a在VD组显著上调，而在阿尔茨海默病组显著下调，表明血清miR-146a有可能成为AD、VD鉴别诊断的标志物。但目前尚未有研究发现VD患者血清miR-146a水平高于健康者，故miR-146a是否是VD诊断的生物标志物有待进一步研究。

4.3 miR-29a

脑组织中富含miR-29a，有可能通过限制M1小胶质细胞的极化以缓解神经元的炎症反应，当脑组织受损时，外周miR-29a的表达水平迅速下调，促进M1小胶质细胞极化，加重神经损伤[40]。Ragusa等[41]通过测定38名VD患者40名AD患者和40名健康者血清miR-29a的表达水平，结果发现VD患者、AD患者血浆中miR-29a显著下降，且miR-29a表达与VD患者的认知障碍之间存在显着负相关；通过进一步的ROC曲线分析结果显示miR-29a在VD的诊断中有一定的参考价值（AUC=0.63），和较高的灵敏性（96%），但特异性较低。综上可见，miR-29a可能用于VD的筛查，但诊断价值较低，目前对于miR-29a是否能够鉴别诊断VD和阿尔茨海默病尚无定论。

4.4 其他miRNA

在VD的外周血中还检测出其他miRNA因子，Ragusa M等[41]还发现VD患者及AD患者血清miR-10b、miR-130b-3p与对照组相比其表达水平显着下调，而miR-130b-3p水平低于VD，表明miR-130b-3p不仅在VD诊断中具有价值，而且对于AD与VD的鉴别诊断同样具有意义。Barbagallo[42]发现血miR-409-3p、miR-502-3p、miR-486-5p和miR-451a可用于区分VD患者与健康对照，是诊断VD的潜在生物标志物。miRNA可能是诊断神经退行性变疾病中最有前景的新型生物标志物之一，但目前在VD的诊断中缺乏大样本、高质量的实验研究和临床试验结果来验证，未来有必要对其生物标志物潜力进行大规模研究及临床认证。

5 结束语

随着人口老龄化进程的发展，VD的发病率日益攀升，严重影响VD患者的生活质量及威胁其生命安全，故早筛查及早诊断具有一定的临床价值。近年来的研究表明，VD生物标志物大致分为氧化应激标志物、炎症反应标志物、神经元损伤标志物及miRNA标志物等，上述的外周血生物标记物在VD的研究中越来越受到重视，可能为VD的早期诊断提供依据，但这些生物标志物有些还存在争议，未来需进行大规模的临床试验进一步验证现有的研究成果。

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Research Progress in Peripheral Blood Biomarkers of Vascular Dementia

Vascular dementia (VD) is the only preventable dementia, and early diagnosis plays an important role in the research field of VD. At present, the diagnosis of VD is mostly based on the comprehensive clinical data and cognitive function testing, and there is a lack of objective serological biomarkers. Therefore, the screening for biomarkers related to VD has certain scientific research value and clinical significance. This paper briefly summarizes the research progress of VD peripheral blood biomarkers in recent years.

vascular dementia; biomarkers; diagnosis

R74

A

1008-1151(2022)04-0121-05

2022-01-17

李苑硕（1993－），女，广西中医药大学在读硕士研究生，住院医师，研究方向为脑血管疾病基础与临床；卢昌均（1963－），男，广西中医药大学第三附属医院柳州市中医医院主任医师，博士，研究方向为脑血管疾病基础与临床。