中医药对冠心病患者血管内皮功能干预作用的研究进展

谢燕泽 卢健棋 何业辉 刘慧芸 陈文鹏 刘龙燕

中医药对冠心病患者血管内皮功能干预作用的研究进展

谢燕泽1卢健棋2何业辉1刘慧芸1陈文鹏1刘龙燕1

（1.广西中医药大学，广西 南宁 530001；2.广西中医药大学第一附属医院，广西 南宁 530002）

冠心病是由动脉粥样硬化引起的，导致动脉壁对炎症刺激作出反应，与血管内皮功能的改变联系紧密。中医药在抑制血管平滑肌细胞增殖、维持血管稳态、保护血管内皮方面效果显著，进而能更好地延缓动脉粥样硬化的发生和发展。近年来中医药干预冠心病血管内皮功能成为临床研究热点。文章就近年来中医药通过单味中药、中药汤剂、中成药、中药注射剂、针刺和导引等各方面干预冠心病患者血管内皮功能的多项研究进展作一综述，以期为临床提供一些参考。

血管内皮功能；冠心病；中药干预；研究进展

引言

冠心病（coronary heart disease，CHD）是冠状动脉疾病导致心肌缺血缺氧的一种心脏病，其基本机理是动脉粥样硬化，可表现为急性冠脉综合征或稳定型冠心病。CHD是目前全世界发达国家和发展中国家死亡率的主要原因之一，占死亡总数的三分之一[1]，而我国冠心病现患病人数高达1100万[2]，CHD严重危害着人类的生命健康。动脉粥样硬化是一种慢性炎症过程，是冠心病发生发展的基本病理[3]，随着年龄的增长和心血管危险因素的存在而发展，并与内皮功能障碍的发生密切相关[4]。临床上有多种治疗冠心病患者的药物，但单纯以西医的治疗及用药方案，对冠心病患者的治疗效果仍有待提升。近年来，中医学者就冠心病患者血管内皮功能障碍的防治进行了许多深入的研究，通过相关的报道发现中医药对改善冠心病血管内皮功能有独特优势，现将近年来中医药治疗CHD血管内皮功能的临床研究进展综述如下，以期为临床的具体应用提供相关的理论依据。

1 血管内皮功能

血管内皮作为一种单层细胞，是界于血液与血管壁之间的屏障，并且具有重要的合成与分泌血管活性物质的功能[5]。此外，它还是调节血管紧张、抗氧化应激、抑制炎症、促进血管平滑肌细胞增殖和血栓形成的旁分泌和自分泌介体的重要来源[6]。血管内皮功能也是维持血管稳态的关键调节剂，例如保持血管内皮依赖性舒张活性、维持血管内膜的无血栓形成表面和维持血管内膜的非增殖状态，这些生理保护作用的减弱或丧失，参与了冠心病的发生、发展和转归整个过程[7]，从而在冠心病发病中有着关键性的作用。因此，早期筛选出内皮功能障碍患者并加以干预治疗具有积极的作用。

2 血管内皮功能异常与冠心病关系

血管内皮细胞通过调节血管紧张度在维持血管的供氧平衡中起着直接的作用，因此血管内皮损伤的也被认为源于内皮细胞的损伤，而动脉粥样硬化的基础常常表现为内皮功能的异常。近期研究表明，血管内皮功能是个体中所有动脉粥样硬化和动脉粥样硬化保护因子的综合指数，因此它被认为可以独立预测心血管事件的发生[8]。此外，内皮功能在动脉粥样硬化的每个阶段都具有可逆性，并且在从开始到动脉粥样硬化性血栓形成并发展的所有阶段都发挥着关键作用[9]。

目前，通过冠脉造影测定冠状动脉内皮细胞功能被视为是检出冠脉内皮细胞功能障碍的金标准，但其作为一种侵入性技术对前臂动脉和正中神经有损伤风险，且在技术和费用方面要求较高，难以在临床上广泛应用于评估改善或逆转内皮细胞功能。前臂动脉血流介导的血管舒张（ＦＭＤ）的测定是一种应用超声评估内皮功能的技术，对动脉内皮细胞功能障碍检出的特异性高[10]，并具有无创、重复性好的优点，且为临床早期检出内皮细胞功能障碍患者，以及评估其干预结果提供了有效的方法。采用体积扫描仪测定前臂微血管的血流反应性，是当前实验室研究外周血管内皮细胞功能的常用方法。此外，内皮功能还可通过检测一氧化氮（NO）、非对称性二甲基精氨酸（ADMA）、内皮素（ET）以及凝血相关因子（如血管性假性血友病因子）等指标，来间接反映内皮功能情况[11]。若能对内皮功能损伤做到早期即发现并进行干预，可有效降低CHD的发病率。

3 中医药对冠心病患者血管内皮功能干预作用

3.1 单味中药或成分

中药或成分可从抑制炎症、调节信号通路、抗氧化应激、调节血管紧张等几个方面来改善血管内皮功能。钟树权[12]通过在常规治疗基础上静滴大株红景天注射液，比较CHD患者治疗前后临床疗效、血管内皮功能（内皮素1、血栓素B2、血管紧张素Ⅱ）、副作用发生情况。结果发现大株红景天对冠心病合并轻度高血压能有效减轻临床症状，使患者血管内皮功能得到改善，且不会增加副作用的发生率。修成奎等研究表明[13]，中药人参三七川芎提取物可以通过SIRT1-自噬通路，进而延缓血管内皮细胞的衰老，且经过药物干预后，自噬水平明显提升，抑制了血管内皮炎症。秦合伟等[14]发现黄芪甲苷能够通过靶向调控miR-17-5p影响相关PCSK9/VLDLR信号通路，从而抑制血管炎性反应，减轻对血管内皮细胞的损害，进而达到防治动脉粥样硬化的发生发展的作用。刘旭东等[15]探讨丹参酮ⅡA对脓毒症大鼠血管内皮细胞保护作用，发现其作用机制可能与其显著抑制Caspase-3表达水平从而降低内皮细胞凋亡有关，对血管内皮细胞起到保护作用。杜英杰等[16]通过藤梨根制剂对白介素8（IL-8）诱导的血管内皮细胞迁移的分子机制，发现该法可通过抑制IL-8受体表达来改善动脉粥样硬化。相关研究证明[17]，中药黄芩提取物黄芩苷能减轻血管内皮细胞损伤、抑制巨噬细胞泡沫化，起到维持基础血管张力的作用，进而维持血小板与纤溶系统的平衡，在治疗动脉粥样硬化中发挥出良好的疗效。李鑫飞等[18]通过观察瓜蒌皮对心肌缺血大鼠模型外周血EPC含量、血管内皮生长因子、内皮型一氧化氮合酶、一氧化氮等指标的影响，发现该法可通过上调VEGF等的表达，从而改善大鼠心肌损伤。陈永华等[19]用黄芪多糖体外干预培养探讨其对大鼠骨髓源性内皮祖细胞的影响，发现其作用机制可能与增加大鼠骨髓源EPCs的增殖能力、促进其向内皮细胞分化有关，得出黄芪多糖体外干预能够有效促进内皮祖细胞增殖能力的结论。刘渝等[20]通过研究不同剂量的红花黄色素A对大鼠内皮祖细胞的影响，发现红花黄色素A具有促血管新生的作用，其机制可能是上调VEGF及其受体VEGFR-2、bFGF和Ang1表达，从而促进大鼠内皮祖细胞的增殖、黏附、迁移及血管形成能力。

上述研究表明，单味中药及有效成分在调节血管内皮生长因子以及血管内皮舒张收缩功能方面，以及改善炎症因子、降低理化指标方面均有显著作用。

3.2 中药复方

一些临床研究表明，中药复方对改善冠心病血管内皮功能独具优势。陈玉洁等[21]基于新疆名老中医张绚邦教授的“通补开泄法”理论，结合临证经验创制出滋阴润燥，益气补虚的养阴天香丹，将其作为阴虚证CHD的基础方，并通过60例CHD患者的临床观察发现，在常规西药治疗基础上加用养阴天香丹可降低血清ET-1水平及vWF水平，升高NO水平，明显改善临床症状及血管内皮功能，并指出其是改善心肌缺血的有效药物。许禄华等[22]基于李贵华团队的研究[23]，认为CHD证候特点多为气虚血瘀，临床采用基于“虚-瘀”病机基础的创立的中药复方丹芪散，观察其治疗冠心病患者治疗前后临床症状改善情况及相关内皮功能指标的变化，并运用网络药理学方法，发现丹芪散可以改善远端灌注压、动脉粥样硬化，亦可以改善冠心病患者的血管条件，通过临床疗效、症状积分的方式对丹芪散改善CHD患者血管内皮功能的作用进行了验证。杨丽杰[24]探讨益气活血汤治疗CHD的临床疗效，发现使用该方治疗，能显著提高血液中扩血管物质一氧化氮的分泌，从而减轻血管痉挛，在一定程度上对血管内皮功能发挥保护作用，更有利于CHD的治疗。孙静等[25]通过在循证治疗的基础上联合通脉化斑汤对92例CHD患者进行治疗，结果显示，在中医证候积分、血管内皮功能及LVEF、FVC方面均有显著改善，在增强患者心肺功能、改善血管内皮功能方面发挥了很好的疗效。耿彬等[26]将100例冠心病PCI术后心绞痛患者分成两组，分别予替格瑞洛及替格瑞洛联合活血化瘀养心通络方进行治疗，统计分析治疗后3个月的效果，发现联合活血化瘀养心通络方组SV、EF均较治疗前升高更加显著，ET-1水平显著降低，且未见不良反应，提示活血化瘀养心通络方可确切调节冠心病PCI患者的炎症反应，有效修复患者内皮功能，具有较高的安全性。牛燕运等[27]观察参芪柔脉合剂治疗CHD合并颈动脉粥样硬化的临床疗效，结果表明加用该药，能明显改善降低CHD病人Hcy水平，稳定病人动脉粥样硬化斑块，抑制炎症反应，并显著改善患者血管内皮功能。张淼等[28]应用中药复方治疗冠心病患者50例（观察组），经过12周治疗后，观察组疗效的总有效率及CXCR4表达、EPCs数量较单纯西药对照组有明显提高，并指出其药理机制可能与保护血管内皮细胞的功能，进而改善心功能等相关。郑梦梦等[29]研究瓜蒌薤白半夏汤对2型糖尿病合并急性心肌缺血大鼠内皮祖细胞的作用机理，结果表明以祛痰散结法组方的瓜蒌薤白半夏汤能够上调血浆中血管内皮生长因子、一氧化氮合成酶和一氧化氮水平，提示其改善血管内皮功能的作用可能与促进骨髓祖细胞相关。苗静等[30]通过观察血府逐瘀汤加味方治疗冠心病合并糖尿病肾病患者的生活质量及对炎症反应、血管内皮功能的影响，得出结论能够有效提高临床治疗的效用性，同时还可通过减轻炎症反应改善患者血管内皮功能，值得在临床上推广。王茹[31]通过运用理气活血类（血府逐瘀汤）中药，进而检测冠心病患者血管内皮功能血流及生物学指标的变化，发现该类中药在保护血管内皮功能方面作用明显，其作用机制可能是通过内皮依赖性血管舒张功能的改善、抑制血小板聚集。由上述研究可以发现各医家自拟方及经典中药复方需结合辨证论治原则，多从活血、化瘀、养心、通脉之法入手论治，能够改善冠心病患者血管内皮功能的理化指标、抑制血小板聚集、改善患者临床症状和提高心功能。

3.3 中成药及中药制剂

目前用于治疗冠心病血管内皮功能障碍的中成药主要有口服药（养心氏片、通心络胶囊、银杏叶片、麝香保养心丸等）和中药注射制剂（丹红注射液）。李进等[32]应用养心氏片治疗冠心病患者60例（观察组），经过12周治疗后，结果显示观察组对患者的临床症状、体征、LVEF、FMD、内皮祖细胞数量等指标均有明显改善，并指出其药理机制可能与保护血管内皮细胞的功能，进而改善心功能等相关。相关研究发现[33,34]探讨运用通心络胶囊加用常规冠心病西药治疗的临床疗效，最终试验表明加用通心络胶囊对改善病人左室射血分数、心输出量及血管内皮功能等方面有着重要作用，并能减轻血管内微炎症状态[35]。屠巍巍等[36]观察银杏叶片对40例老年心绞痛病人炎症刺激因子和血管内皮功能的影响，发现在常规治疗基础上加用银杏叶片治疗能明确提高治疗效果，有效减轻患者的炎症反应的发生，并对血管内皮功能起到有效调节作用。冯奇桃等[37]探讨丹红注射液配合调脂治疗心绞痛患者的临床疗效，与常规西药对照组相比较，治疗组能较对减轻患者心绞痛症状、改善血管内皮功能有显著效果。杨杰等[38]用麝香通心滴丸治疗冠心病患者50例，比较FMD、一氧化氮、内皮素-1水平的变化，最终结果表明长期使用麝香通心滴丸可有效调节血管内皮功能，在临床中值得应用推广。一些相关研究[39,40]探讨运用麝香保心丸联合常规西药干预冠心病患者血管内皮功能的疗效，最终试验验证治疗组对改善内皮素与NO的失衡状态方面有着重要作用，并发现其作用机制可能在于增加心肌血流量，改善心肌缺血状态，而从对血管内皮功能的调节发挥正向作用。李亥辰等[41]纳入10项研究，对麝香保心丸治疗CHD的疗效性进行Meta分析，发现该药可有效调节心肌血管内皮张力，从而减少心绞痛的发生，并对心电图也有改善作用。以上研究均采用中成药及中药制剂，在临床应用中相比传统中药汤剂更便利，患者更易接受，治疗后通过使扩血管物质一氧化氮、前列环素I2合成增加，减少血管痉挛从而对冠心病患者血管内皮功能、血液理化指标均有较大改善，相对于常规治疗效果更为显著。

3.4 针刺及导引

李婷等[42]探讨在常规治疗基础上对冠心病心绞痛患者加用温针灸与血府逐瘀汤的疗效及对心功能的影响，对观察组78例患者治疗30天后发现，加用温针灸联合血府逐瘀汤有效减少心绞痛的发生，且能有效提升患者的血管内皮功能。陆忠等[43]以针刺结合活血方治疗不稳定型心绞痛患者46例，最终疗效在减少患者心绞痛发作频率、提高患者血清TNF-α、NO的水平和改善SV和EF水平方面均优于单纯西药治疗组。匡旭东等[44]研究发现，冠心止痛贴配合丹七活血汤及阿托伐他汀治疗，具有降低胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平，提高一氧化氮、血管内皮生长因子等作用。肖来玉[45]观察用心康1号运动方案（五禽戏加有氧运动慢跑）干预冠心病稳定型心绞痛血管内皮功能，结果显示该方案改善血管内皮功能疗效确切，其作用机制主要是通过增加NO分泌，下调ET-1水平。张晶等[46]用心脏康复治疗微血管性心绞痛患者55例，结果显示治疗组患者左心室射血分数、6 min步行距离疗效优于对照组；治疗后治疗组血管内皮功能较治疗前有明显改善，且改善情况显著优于对照组。由上可见，针刺及导引的干预方式可有效改善患者LVEF、心功能分级、减轻临床症状，提高患者的运动耐量，且安全性较高，可与药物联用以达到最佳疗效。

4 结束语

近年来，在CHD治疗领域中，中医方面开展了相关的临床与实验研究，干预方式包括单味中药及有效成分、中药复方、中成药、中药注射剂、针刺和导引等，发现其在减轻临床症状、改善预后、整体调控等方面发挥着重要作用[47]。在研究中，中医治则治法逐步确立、治疗手段日益充足、理论体系日趋完备，《中成药治疗冠心病临床应用指南》[48]为中医药治疗冠心病从不同角度与层次提供了临床证据、治疗经验。尽管目前已证明大多数用于冠心病的药物疗法可改善血管内皮功能，但对涉及血管内皮功能障碍的机制的研究和了解还比较少，仍需要进一步开展针对新治疗靶标的研究，也存在以下问题亟待解决：患者临床症状和生活质量的改善能否转变成长期获益，无创内皮功能评估是否可用于指导治疗及改变预后，仍需要更多大样本、多中心、循证医学的指导和随机对照研究的验证；下一步需要深入开展更多高质量临床和基础方面的研究, 借助客观指标阐明中药具体的作用机制。不断为中医药治疗CHD提供更多可靠的临床证据及更加明确的效应机制，以更好地推广应用并惠及患者。

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Research Progress of Intervention Effect of Traditional Chinese Medicine on Vascular Endothelial Function in Patients with Coronary Heart Disease

Coronary heart disease is caused by atherosclerosis, which causes the arterial wall to respond to inflammatory stimuli and is closely linked to changes in vascular endothelial function. Traditional Chinese medicine is effective in inhibiting the proliferation of vascular smooth muscle cells, maintaining vascular homeostasis, and protecting vascular endothelium, which in turn can better delay the occurrence and development of atherosclerosis. In recent years, the intervention of traditional Chinese medicine on vascular endothelial function in coronary heart disease has become a clinical research hotspot. This article reviews the research progress of traditional Chinese medicine in intervening vascular endothelial function in patients with coronary heart disease through single herbs, traditional Chinese medicine decoction, Chinese patent medicine, traditional Chinese medicine injection, acupuncture and guidance in recent years, in order to provide some reference for clinical practice.

vascular endothelial function; coronary heart disease; intervention of traditional Chinese medicine; research progress

R541

A

1008-1151(2022)06-0099-04

2022-04-20

国家自然科学基金项目（81673891）；国家自然科学基金项目（81560760）；广西医疗卫生适宜技术研究与开发项目（S201532）；广西中药壮瑶药制剂提升工程项目（GZZJ16-03）。

谢燕泽（1995－），女，广西陆川人，广西中医药大学在读硕士研究生，研究方向为中医药防治心血管疾病。

卢健棋（1963－），男，广西平南人，广西中医药大学第一附属医院主任医师，教授，从事中西医结合防治心血管疾病的临床研究。