米非司酮治疗子宫肌瘤药理学机制及临床应用研究进展

刘亚贤，兰淑海

（天津医科大学宝坻临床学院产科，天津 301800）

子宫肌瘤，临床上亦被称为子宫平滑肌瘤或肌瘤。肌瘤可单发亦可多发，单个肌瘤的大小可以从1 到20 厘米或更大。子宫肌瘤是目前最常见的良性子宫肿瘤，在育龄妇女中尤为常见，普通人群发病率从5.4%到10%不等[1]。目前，子宫肌瘤的病因尚不完全清楚，其发病被认为是雌激素和黄体酮依赖有关的良性肿瘤。在育龄妇女中，子宫肌瘤的发病率高达20%～40%，其中30～50岁患者占70%以上[2]。目前，根据不同年龄、临床症状、肿瘤大小等，子宫肌瘤主要采取手术和药物保守治疗2 种方式。手术大多适用于年龄较大、临床症状明显且无生育要求的患者[3-4]。药物保守治疗大多适用于年轻且有生育要求的患者。米非司酮（Mifepristone，MIF）主要结构和孕激素类似，进入人体后能够与孕激素受体相结合，从而发挥相关药理学作用[5-6]。MIF 被临床上广泛用于子宫肌瘤的治疗，本文对近年来MIF 的作用机制及其治疗子宫肌瘤的临床应用进行综述。

1 MIF 药理学

MIF 是一种合成类固醇激素，临床上常用于终止妊娠[7-8]，其分子式为C29H35NO2。1 毫克/公斤或更大剂量的MIF 已被证明能对抗孕酮对妇女子宫内膜和子宫肌层的作用。在妊娠期间，MIF可使子宫肌层对前列腺素敏感性降低。同时，MIF还具有抗糖皮质激素和弱抗雄激素活性。有研究表明[9]，10～25 mg/kg 的MIF 可抑制大鼠糖皮质激素的活性。同时，4.5 mg/kg 或更高剂量的MIF可导致肾上腺皮质激素（ACTH）和皮质醇的代偿性升高，对肾上腺皮质激素影响较大。MIF 同时具有抗孕酮活性，其作用机制为竞争性抑制孕酮受体位点，从而导致孕酮受体相对不足，进而起到抑制作用。通过动物实验（小鼠、大鼠、兔和猴）口服不同剂量的MIF，结果显示其均可明显抑制内源性或外源性孕酮的活性[10-11]。

2 MIF 治疗子宫肌瘤的机制

临床上认为，性激素以及其他生长因子水平的改变是子宫肌瘤发病机制的主要原因之一。患者子宫肌瘤病灶处的E2 以及ER 水平高于正常肌肉组织，则表示该病灶处于高雌激素水平[12]。因此，目前大多数研究认为，患者体内不同激素水平尤其是性激素水平的改变是子宫肌瘤发病的重要原因之一。

2.1 MIF 抗孕酮作用

有研究认为[13]，MIF 能够减少子宫肌瘤中孕激素受体含量和外周血中的水平，并且对雌激素受体没有明显的影响。此外，如人体内的MIF 含量超过一定的阈值后，其对于雌激素和孕激素受体的抑制效果并不会随着用量的增加而增大，这提示在临床用药中，并不能通过增加MIF 的给药剂量来提高治疗效果。因此，MIF 抗孕酮作用可能并非竞争性抑制，且不存在明显的量效关系。

2.2 MIF 抗雌激素作用

目前大多数研究已证实，在特定的条件下，大剂量MIF 能够产生抗雌激素作用，而这种作用的产生属于“非竞争性”。然而，MIF 所具有的抗雌激素作用分子机制目前仍未完全阐明。此外，患者口服MIF 后，如子宫肌瘤病灶内的孕激素受体减少，雌激素受体也同时会随之减少[14]，从而达到抗雌激素作用。

2.3 抑制肌瘤病灶中表皮生长因子表达

国外有学者利用PT-PCR 方法测定子宫肌瘤病灶组织中ECG 受体的mRNA 表达水平，结果发现子宫肌瘤黄体期ECG mRNA 显著超过正常子宫肌肉组织的表达水平[15]。通过MIF 治疗后，患者病灶中的ECG mRNA 水平也有显著下降，这表明在雌激素和孕激素同时存在的情况下，MIF 能够抑制ECG 基因的表达。

2.4 MIF 对子宫动脉血流的影响

MIF 能够降低子宫血管内皮细胞生长因子的表达水平，同时还能调节该生长因子的表达时间和空间特征[16]。在临床上，子宫肌瘤患者常出现子宫的不规则出血，其原因主要与子宫肌瘤内增生的毛细血管较为脆弱、容易破裂出血有关。血管内皮细胞生长因子是一种重要的促血管生成因子，血管内皮细胞生长因子的调节和女性激素及其他生长因子的表达水平有关。理论上，MIF 可降低血管内皮细胞生长因子水平，从而降低出血风险[17-18]。

2.5 对子宫肌瘤超微结构的影响

有临床研究表明[19]，连续服用90 天MIF，能够减少肌瘤细胞的有丝分裂。应用MIF 后，在显微镜下观察患者的平滑肌细胞，发现细胞器较少，肌丝增多，核异染色质丰富，平滑肌细胞呈梭状排列，并且有较多的胶原纤维附着。上述镜下表现提示，MIF 在一定程度上能够抑制肌瘤细胞的生长。

3 MIF 治疗子宫肌瘤临床疗效及不良反应

3.1 MIF 治疗子宫肌瘤临床疗效

有研究采用MIF 治疗子宫肌瘤，治疗剂量为50 mg/次/d，患者连续服用3 个月后，其肌瘤病灶显著减小[20]。此后，不同的研究对MIF 的用药剂量进行了研究，分别采用5 mg、25 mg、50 mg，连续服用3 个月后发现患者出现闭经等情况，其肌瘤病灶显著缩小，且25 mg/d 用药剂量的患者，其治疗效果最为显著，肌瘤病灶的缩小程度超过50%，提示25 mg 可能是MIF 治疗子宫肌瘤的优势剂量[21]。李殊[22]利用MIF 治疗子宫肌瘤，治疗剂量为25 mg，每天一次，连续服用3 个月后发现患者肌瘤体积平均缩小比例为（46.32±15.36）%。另有研究将12.5 mg 作为用药剂量，患者连续服用3 个月后发现其有效率超过78%，患者随着绝经期的到来和子宫肌瘤体积的不断缩小，其相关临床症状明显消失，从而达到有效的治疗目标[23-25]。

因子宫肌瘤不规则出血导致贫血的患者，利用MIF 治疗能够起到止血、纠正贫血和减少月经量的效果。因此，MIF 对于临近绝经期的子宫肌瘤患者，能起到显著的止血作用，尤其适用于良性小肌瘤同时伴有功能性子宫出血者。在相关的临床试验中，有研究采用MIF 治疗78 例子宫肌瘤贫血患者，服药3 个月后，患者的贫血症状均得到不同程度的改善[26-27]。

长期使用MIF 能够减少女性子宫动脉的血流量、拮抗性激素分泌、抑制女性排卵、减轻盆腔积水和充血等临床症状[28-29]。此外，对于年龄较小的子宫肌瘤患者，采取MIF 治疗后患者的肌瘤体积明显减少，病灶处供血量也有所降低。利用子宫肌瘤剔除术治疗时，发现患者肌瘤组织和子宫壁肌肉组织的分界尤为明显，手术过程十分顺利，并且在手术缝合时也无明显的粘连情况[30-31]。

3.2 MIF 治疗子宫肌瘤不良反应

子宫内膜增殖病变的产生和发展会增加子宫内膜癌症风险，因而长期大量应用MIF 时需要对患者进行定期随访，必要时定期进行宫腔镜检查。由于长期大量应用MIF，患者子宫内膜癌风险可能增加，因此对此类患者如符合手术治疗条件，建议手术治疗；如确实需要长期服用MIF，应对需要长期应用MIF 治疗的患者加强治疗随访，定期对患者进行阴道超声检查，检测患者子宫内膜的厚度，且如有必要则应进行诊断性刮宫，从而了解用药情况，提高用药安全性。

4 总结及展望

在子宫肌瘤的临床治疗中，MIF 的应用具有广阔的前景，能够有效缩小子宫肌瘤体积，并减少子宫处血流，明显改善患者的临床症状。但长期大量应用有可能增加子宫内膜癌风险。因此，MIF 治疗子宫肌瘤应该制定个体化治疗方案，规范用药剂量，从而提高用药效率，减少用药副作用。另外，对于需要采取子宫肌瘤手术治疗的患者，在术前利用MIF 进行治疗，可改善术中出血情况，降低手术难度。