Alzheimer’s病中少突胶质细胞的变化及其机制的研究进展

龚乘丙，赵辉

Alzheimer’s病(AD)是一种CNS退行性疾病，老年人多见，表现为进行性记忆和学习功能下降、语言能力、计算能力等多种认知功能障碍，是痴呆最常见的原因之一，其病理学上的典型改变包括β-淀粉样蛋白(Aβ)构成的神经炎性斑和过度磷酸化的tau蛋白组成的神经原纤维缠结(NFTs)[1]。随着人口老龄化问题日益严峻，AD的发病率也逐年上升，据最新统计，目前有 620 万美国人患有AD，AD也成为美国第六大死亡原因，2020年COVID-19加剧了AD的死亡趋势[2]。

目前普遍认为Aβ是引起AD的起始事件。起初，人们认为Aβ主要导致脑灰质病变、神经元缺失，因此在AD中脑灰质一直是研究热点。现在研究[3]发现，在AD的临床症状出现之前已经存在白质的损害。AD患者的大脑病理中，除了经典的Aβ和NFTs之外，可见白质的脱髓鞘和轴突变性[4]。

脑白质是由神经轴突、包裹轴突的髓鞘形成细胞(如少突胶质细胞)和其他胶质细胞(如小胶质细胞、星形胶质细胞)等构成的有机结构体。在AD患者脑组织中可见非成熟少突胶质细胞数量减少[5]。另有研究[6-7]表明，Aβ和tau蛋白异常改变与脑白质中少突胶质细胞变化密切相关。本文就AD患者脑中少突胶质细胞的变化及其可能机制做一简要综述。

1 少突胶质细胞

少突胶质细胞由少突胶质前体细胞(OPCs)分化而来，可在CNS中包绕轴突，形成髓鞘，此过程大多发生于发育早期，这是动作电位快速传导的关键，髓鞘的存在确保了信号的跳跃式传导，提高神经传导的效率，减少了能量消耗[8]。髓鞘也可以防止离子泄露，调节轴突中的离子稳态，维持轴突电势，使得有髓鞘的轴突在信号传导方面优于无髓鞘的轴突[9]。此外，由于轴突没有能量储存，少突胶质细胞还可为神经元提供代谢支持[10]。最近研究[11]表明少突胶质细胞向轴突提供乳酸作为能量来源，也有研究[12]认为胼胝体中的少突胶质细胞主要为轴突提供葡萄糖。

少突胶质细胞、髓鞘与高级神经活动如学习、记忆等功能有关[9]。髓鞘的破坏可导致与年龄相关的认知处理速度的减慢，同时随着年龄增长，髓鞘更容易受到环境和基因的损坏，并慢慢开始分解。有研究[13-14]发现，成年之后，人脑中还具有可分化为少突胶质细胞的少部分OPCs，当髓鞘受损后，OPCs通过迁移到达受损部位，增殖、分化形成新的少突胶质细胞，实现髓鞘再生。大量影像学研究[15]发现，AD时可见在晚期髓鞘形成区域的白质损伤，但在早期髓鞘形成区域，白质损伤则较少。由此本研究可以猜测OPCs修复受损导致髓鞘破坏、白质损伤也是AD病理发展过程之一。

铁含量与少突胶质细胞分化关系密切。在所有细胞类型中，少突胶质细胞的含铁量最高。当幼年发育时铁不足，可导致婴幼儿髓鞘形成不良和智力损害。少突胶质细胞的还原型谷胱甘肽水平低，过氧化物的清除能力弱，对氧化应激高度敏感[16]。铁离子脑内过度沉积时，通过氧化应激等途径损伤少突胶质细胞[17-18]。少突胶质细胞中铁含量随着年龄的增长而增多，在与年龄相关的神经退行性疾病中，铁含量异常增高，这也在一定程度上解释了为何年龄是AD最危险的因素[19-20]。AD患者的脑内多数核团和海马内均发现铁沉积，铁沉积不仅可使Aβ寡聚体在海马旁回聚集，也产生大量氧自由基，加速少突胶质细胞的损伤[21-22]。

近年研究[14]发现，AD患者大脑中存在髓鞘缺失，在病灶处也发现OPCs数量增加。目前认为，在AD发病过程中，可能是Aβ通过神经炎症、氧化应激和细胞凋亡直接诱导少突胶质细胞功能障碍和髓鞘受损。OPCs无法分化成少突胶质细胞也导致髓鞘修复受阻[15]。

2 少突胶质细胞与Aβ

Aβ39～Aβ43肽类裂解产物被认为是AD发病机制中主要的神经毒性因子，由于淀粉样前体蛋白的异常水解和错误折叠而沉积于脑中。

少突胶质细胞局灶性丢失与Aβ密切相关。Aβ可通过氧化应激和细胞钙超载影响少突胶质细胞的自由基清除能力进而引起损伤。Aβ对少突胶质细胞也具有直接毒性作用，Aβ本身不诱导诱导性一氧化氮合酶(iNOS)和亚硝酸盐，但Aβ可通过中性鞘氨酰酶/神经酰胺通路以及与TNF-α联合诱导iNOS和亚硝酸盐的产生[23]。中性鞘氨酰酶是一种参与鞘脂代谢反应的水解酶，而神经酰胺是构成神经鞘磷脂的一种脂质成分，是促进细胞凋亡的分子。鞘氨酰酶分解细胞膜中的鞘磷脂，释放神经酰胺，加重Aβ细胞毒性，可诱导少突胶质细胞死亡[16]。有研究[6]在Aβ处理过的少突胶质细胞中发现了细胞色素C的释放，Aβ还能诱导线粒体DNA的损伤，以上结果均提示氧化应激增强。氧化应激的另一个结果是增加了少突胶质细胞中核因子kB(NF-kB)和激活蛋白(AP-1)的结合活性。NF-kB和AP-1是主要的促炎转录因子，NF-kB和AP-1可以通过炎症反应损伤少突胶质细胞。综上，AD中Aβ的沉积会导致少突胶质细胞减少，影响髓鞘完整性。

在体研究也证实了AD时少突胶质细胞的变化。AD患者死后脑组织中少突胶质细胞减少，在三转基因AD小鼠脑中也发现髓鞘碱性蛋白和髓鞘化少突胶质细胞数量减少，成熟非髓鞘化细胞数量增加[24]。髓磷脂的分解也可能会促进有毒Aβ原纤维沉积于大脑，促进淀粉样斑块的形成，还可能释放铁，促进Aβ低聚化进而损伤更多的少突胶质细胞[19,25]。

AD时脑内谷氨酸递质升高也与少突胶质细胞损伤有关。在与记忆相关的海马、大脑皮质中，少突胶质细胞表面广泛分布着谷氨酸受体，在生理情况下，谷氨酸受体仅激活几秒钟，AD时脑内谷氨酸递质升高，可与少突胶质细胞表面的谷氨酸受体结合受体持续激活，诱发钙超载，继而引起线粒体功能障碍，活性氧增加，增强氧化应激，少突胶质细胞发生变性和坏死[26]。此外，谷氨酸作为一种兴奋性氨基酸，还可使少突胶质细胞的P2X7受体持续激活，进而引发细胞内钙超载和caspase-3通路的激活，caspase-3可通过影响微管结构，阻碍少突胶质细胞功能，诱导细胞凋亡[27-28]。而AD的治疗药物多奈哌齐是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，可产生更多的乙酰胆碱，对抗谷氨酸的作用，从而达到治疗目的[29]。

3 少突胶质细胞与早老素-1

多数早发家族型AD中存在编码早老素-1(PS1)的PSEN1基因突变。有研究[30]表明，PS1是γ-分泌酶的催化亚基，而γ-分泌酶可加工APP生成不同长度的Aβ。PSEN1突变抑制了γ-分泌酶的活性，改变APP的水解过程，增加Aβ-42沉积，同时增加内质网钙量以扰乱钙稳态。对PS1敲入小鼠进行大脑皮质少突胶质细胞分离培养发现，PS1突变可导致少突胶质细胞对谷氨酸和Aβ的敏感性增加[31]。与野生型小鼠相比，6～8月龄淀粉样前体蛋白/PS1转基因小鼠中，OPCs的数量增多，提示PS1加重Aβ对OPCs分化的影响，抑制OPCs转变为少突胶质细胞，从而造成少突胶质细胞功能障碍，影响髓鞘再生[31-32]。

髓鞘损伤使神经元更容易受到氧化应激及Aβ毒性的影响[33]，而神经元受损也会反过来影响髓鞘形成。有研究[34]表明，CNS的髓鞘形成和少突胶质细胞的成熟与神经元密切相关。神经元可通过聚唾液化神经细胞黏附分子的负性调控以及电活动调节髓鞘形成过程。然而，AD患者脑中，由于Aβ对神经元的毒性、凋亡过程的改变或自由基损伤，在出生后早期就开始了大量的神经元损失。因此，神经-少突胶质细胞通讯可能会因髓鞘改变而严重中断导致损伤[35-36]。

4 少突胶质细胞与tau蛋白

目前普遍认为AD时脑中tau蛋白过度磷酸化主要发生在脑灰质中，但在脑白质内(少突胶质细胞)也发现此类变化。tau蛋白作为含量最高的微管相关蛋白，在人体中主要与微管蛋白结合，维持微管稳定性，避免细胞骨架紊乱。tau蛋白具有可溶性，但过度磷酸化时，则会转变成不可溶，微管稳定性丧失而失去正常的功能，过度磷酸化的tau蛋白在神经元内高度螺旋化构成NFTs。NFTs是磷酸化tau蛋白和泛素的细胞内沉积物,是异常细胞骨架组成的神经元内结构，也是微管相关糖蛋白的主要成分。

目前普遍认为AD时脑中tau蛋白过度磷酸化主要发生在脑灰质中，但在脑白质内(少突胶质细胞)也发现此类变化[7]。生化证据[37]证实，少突胶质细胞胞浆中出现tau蛋白纤维缠结，这些结构在嗜银性和泛素抗原性方面与NFTs极其相似。在转基因小鼠中也发现了磷酸化tau蛋白在少突胶质细胞内沉积，这证实tau蛋白在少突胶质细胞内的过度聚集之后还伴随了神经元变性的发生[38]。但是，少突胶质细胞在NFTs中的作用尚不完全清楚。少突胶质细胞功能障碍与NFTs之间的具体因果关系也尚未可知。

AD发生过程中确实存在少突胶质细胞损伤，髓鞘破坏，但是这一病理过程是引起AD的始动关键因素还是继发改变仍没有结论。也有研究[24,39]表明，多个脑区少突胶质细胞的改变先于灰质改变，早于Aβ沉积和tau蛋白异常，早于AD症状的出现。也有研究[29]发现，现有的AD治疗药物盐酸多奈哌齐不仅可抑制乙酰胆碱酯酶，还参与了髓鞘修复。

目前尚无法得知，与未患有AD的老年人相比，AD患者脑中少突胶质细胞损害的起始时间提前还是损害速度加快，根据少突胶质细胞在AD中的病理机制，以少突胶质细胞为导向的研究可能可以为AD的发生发展提供更准确的理论依据。

5 展望

综上，目前淀粉样蛋白假说是人们普遍接受的AD的病因，Aβ沉积是最广泛接受的治疗靶点[40]，然而值得注意的是，针对Aβ沉积的疾病修饰治疗药物仍然不能彻底逆转疾病的发生发展。未来也需要更多证据明确髓鞘和少突胶质细胞在AD病理中的作用，促进OPCs分化为少突胶质细胞、促进髓鞘再生有望为AD药物研发提供新的思路和靶点。