早期重视直立性低血压在帕金森病患者认知障碍中的作用

许二赫

1 研究背景

帕金森病(PD)除了典型的运动症状外，还会在疾病的各个时期出现相应的非运动症状，例如嗅觉减退、睡眠障碍、认知障碍和自主神经功能紊乱等[1]。而与PD相关的自主神经功能失调包括便秘、大汗、直立性低血压以及餐后低血压等[2]。其中认知障碍和直立性低血压在PD非运动症状中是最容易出现且最困扰患者的症状。在一项大型社区队列研究[3]中发现，确诊20年的PD患者有85%都表现为痴呆，同时有48%表现为有症状的直立性低血压。

直立性低血压和认知障碍在PD患者中经常共存，但是目前关于二者潜在的发病机制尚不清楚[4]。目前有不少关于直立性低血压和认知障碍是因果关系还是相关性关系的讨论，公认的假说有三个：(1)一过性的低血压引起短暂性脑组织低灌注，从而导致皮质下区域脑组织缺血和脑白质变性，进一步引起认知障碍；(2)认知障碍与直立性低血压的相关性可能与α-突触核蛋白过度沉积引起的神经元损伤和神经递质的分泌失衡有关；(3)由α-突触核蛋白病理改变引起的去甲肾上腺素释放减少同时引起了直立性低血压和认知障碍[5]。既往关于证实上述的相关机制的文章仍然有争议[6]，了解哪一种机制可能在伴有直立性低血压的PD患者中更容易引起认知障碍相关将有助于临床医生更好地制定伴有直立性低血压的PD患者的治疗方案。

2 PD患者中直立性低血压的临床特点

直立性低血压一般认为是在患者由平卧位转为直立位后或直立倾斜试验时3 min内出现收缩压至少下降20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和或舒张压至少下降10 mmHg的情况[7]。在PD以及其他突触核蛋白相关神经退行性疾病中，大部分的直立性低血压都属于神经源性直立性低血压[8]。这与心率无法反馈性上调以及交感神经节后纤维去甲肾上腺素释放减少引起的站立姿势时血管收缩不良有关[7]。一部分伴有直立性低血压的PD患者会因低血压引起组织低灌注，脑组织等器官缺血缺氧，进而表现出相应的症状，称为有症状的直立性低血压[9]。之所以有症状，与其站立位时脑血流调节能力下降，收缩压低于75 mmHg有关[8]。而长期慢性直立性低血压患者因为逐渐耐受低血压，可能仅仅表现为很轻微的不适，但在某些压力的刺激下也可以出现相应的症状，例如高碳水饮食、酒精摄入、天气炎热、脱水以及降压治疗等。坐位或平卧位可以帮助直立性低血压患者减轻症状，因为此时脑血流恢复到高于血管调节能力下限的水平[8]。

3 伴直立性低血压的PD患者认知损害特点及可能的病理机制

虽然目前机制方面仍不明确，但关于PD患者直立性低血压和认知障碍的相关研究层出不穷[4,10]。既往研究[11]显示，对于伴或不伴直立性低血压的PD患者来说，在整体的认知水平上是没有差异的，但从认知域角度分析发现，伴有直立性低血压的PD患者在持续的注意力与视空间记忆方面存在明显的功能障碍。Pilleri等[10]的研究中也发现，相比没有直立性低血压的PD患者，直立性低血压的患者在注意力测试方面得分更低。一项来自韩国的研究[12]发现，伴有直立性低血压的PD患者在词语瞬时记忆和延迟记忆方面均有下降，同时这些患者头颅MRI表现为更严重脑白质损害。本研究组也针对伴或不伴直立性低血压的PD患者的认知水平进行了分析，研究结果发现，虽然整体的认知功能并没有显著差别，但是相比无症状的和不伴直立性低血压的PD患者，有症状的直立性低血压患者在认知障碍出现的早期延迟词语回忆功能明显下降。这与典型的PD患者的认知障碍特点是存在区别的。以上研究均提示，伴有直立性低血压的PD患者，尤其是有症状的直立性低血压，其损害认知域会不同于经典的PD患者，以记忆功能损害最为突出。

通过前期文献学习，有两个观点可解释二者可能存在的相关性。首先直立性低血压的特征性的临床表现为体位变化后的血压骤降和脑血管调节能力下降后引起脑组织低灌注，这种缺血缺氧性的表现可以造成一些敏感区域的脑白质变性[9]。既往研究[12]发现，PD患者与直立性低血压最常相关的认知域损害为记忆功能，而且以短时延迟回忆为主。而已有研究[13]证实，延迟回忆功能是基于巴贝兹环路的完整性，这其中包括海马、海马旁回、颞叶内侧、乳头体、岛叶和扣带回等关键部位。但是既往研究[14]观察伴有直立性低血压的PD患者脑白质损害的情况是依据于普通的头颅MRI的半定量视觉评分方法。这种方法简单但相对粗糙，没法针对海马等深部脑区的微结构损害来进行评估。虽然目前关于脑白质病变与直立性低血压在PD患者中的相关性研究仍然备受争议，但笔者仍认为深部特殊区域脑白质微结构的损害可能是造成伴有直立性低血压的PD患者出现以记忆力为主的认知域损害的原因之一。应用更先进的观察脑白质微结构损害的影像学方法，例如DWI和DTI可能是今后研究的方向。

另外，动物模型研究[15]提示，脑组织低灌注会引起血管的清除能力下降，从而导致淀粉样前体蛋白分裂增加，使得β淀粉样蛋白的过度蓄积。众所周知，β淀粉样蛋白是Alzheimer’s病(AD)的经典生物标记物[16]。有研究[17]表明，部分PD认知障碍患者中也发现了过度蓄积的β淀粉样蛋白，其可加重PD患者边缘系统及新皮质区域的α-突触核蛋白沉积。而与情景记忆相关的海马-前额叶环路也被证实在言语回忆过程中发挥作用[18]。基于以上研究推断，伴有直立性低血压的PD患者认知障碍特点与没有直立性低血压的患者不同的原因，可能是这类人群同时在海马-前额叶相关区域存在AD相关的病理学改变影响了以记忆功能为主的认知域。

4 直立性低血压的检测方法及治疗策略

目前临床上检测直立性低血压的方法多种多样[6]。在老年人群中，相比传统血压计，逐波血压监测方法的直立性低血压检出率更高[19]。不仅如此，逐波血压技术可以根据血压变化特点将直立性低血压分为早发型直立性低血压、经典型直立性低血压和延迟恢复型直立性低血压[20]。虽然目前关于直立性低血压亚型的诊断标准尚无定论，但了解直立性低血压各亚型之间的转化仍然有助于临床医生更好地了解直立性低血压的内在机制。不仅如此，在关注直立性低血压同时，也应该将注意力放在平卧位高血压上面，因为这也是自主神经损害后的一种临床表现，但目前关于平卧位高血压与认知障碍的相关研究仍然较少。

PD患者直立性低血压的治疗目标不单是升高站立后的血压，而更应该看重改善患者临床症状及生活质量。指南关于PD患者直立性低血压的治疗方案仍然缺乏循证医学证据，临床常见的用药为盐酸米多君、拉莫西汀以及屈昔多巴[6]。目前没有相关大样本研究证实服用抗直立性低血压药物可以改善PD患者的认知功能。但在非PD患者中，有研究[21]发现常规剂量的盐酸米多君可以通过提高血压改善患者的语义流利性。在一项涉及15例PD患者的双盲研究[22]中，相比安慰剂，服用拉莫西汀的患者在一项名为剑桥赌博任务的测试中表现更好。

5 总结与展望

直立性低血压，尤其是有症状的直立性低血压，是PD患者常见的非运动症状，它与认知障碍之间的关系仍然不清晰。但是目前研究证实，以记忆力为主要认知域损害特点的认知障碍形式更容易出现在伴有直立性低血压的PD患者中。应用更先进的方法去探索其内在的病理机制是下一步的研究重点。特征性的认知域损害或许可作为一个崭新的临床标记物，提示临床医生早期鉴别患者自主神经功能损害的严重程度，有助于评估患者的预后及制定更合理的治疗方案。