脑血流自主调节机制：理解脑保护原理的基础

李 欣

临床心外科手术过程中，手术团队经常关注的是有关血压与组织灌注的问题。 而在体外循环过程中常见的疑问是：“如果体外循环中监护仪上血压长时间低，是否会造成不良预后？”或者“体外循环中血压有没有国际公认的安全低限标准？”。 这些疑惑乃至临床焦虑的存在，本质是对低血压造成组织低灌注，特别是对中枢神经系统低灌注造成不良预后的担忧。 而要解答这些问题，就需要从脑血流自主调节机制的生理、影响因素等基础问题开始，去理解脑血流如何自适应脑代谢变化。 同时了解临床各种因素及病理机制如何影响脑血流自主调节机制，以及知晓该机制改变或受损可能影响预后的临床证据来整体探讨心脏外科围术期脑保护问题。

1 脑血流自主调节机制的定义和生理调控机制

过去60 年间，心外科及体外循环教材中均将心脏外科体外循环中的有创动脉压监测的平均动脉压（mean arterial pressure， MAP）定为成人患者不低于50 mmHg， 小儿患者不低于30 mmHg 作为相对参考标准。 尽管所有的注解与解读均强调了上述参考MAP 低限患者的个体化差异，但对于个体差异如何影响组织灌注往往缺乏有力的临床证据。 上述参考标准来源于脑血流自主调节机制的早期研究。 上世纪中叶，对于在脑血流与脑代谢的基础与临床研究中发现，脑血管会随着脑灌注压在一定范围内变化（当时的研究对象大部分在MAP 50～150 mmHg）而产生口径自主调节，从而保持脑血流量相对稳定的现象，该机制被称为“脑血流自主调节机制”。 该现象最早的系统性研究来自于1959 年Larssen 等对既往几项临床研究的总结［1］。 其研究发现，血压正常患者，MAP 48 mmHg 脑血流降低40%并出现脑缺血症状。 但多年以后对其研究纳入的多项回顾性研究再次回顾，对数据进行进一步分层和亚组分析，使结论更加优化［2］。 更新的结论认为，术前血压正常全身麻醉手术患者，MAP 55 mmHg 出现脑缺血症状，血压正常非全身麻醉患者脑缺血MAP 阈值为70 mmHg。 正是基于Larssen 等的早期研究总结，对脑血流自主调节机制有了初步的认识，并已经发现患者或受试者不同病理生理状态可对该机制的表现和相应临床结果产生不同影响［3-4］。

目前认为，如果脑血流自主调节机制完整，则脑血流量与脑代谢偶联，通过脑血管自主舒张和收缩，一定程度降低脑低灌注（缺血）或高灌注（奢灌）造成中枢神经系统损伤；而如果脑灌注压高于或低于自主调节机制可调控范围，或者已经存在脑血流自主调节机制受损或丧失，则发生脑缺血及脑奢灌的风险增加而影响患者预后。

有关脑血流自主调节机制的生理学和病理生理学基础，目前认为［3］，可因四种机制共同作用的结果导致脑血管口径发生改变，包括：①肌源性因素，与脑主要供血动脉壁平滑肌受血管内压力刺激产生肌源性收缩与舒张调控有关；②神经源性反应，通过调控内源性一氧化氮局部释放，及与乙酰胆碱、血清素和神经肽Y 等神经介质有关；③血液内代谢产物浓度，主要是动脉二氧化碳分压（PaCO2）的影响；④血管内皮与血管平滑肌相互作用等。 认识脑血流自主调节机制必须掌握几个基本概念。 脑灌注压（cerebral perfusion pressure， CPP）＝MAP-ICP［颅内压（intracranial pressure， ICP），正常值10 ～15 mm-Hg］。 体外循环中，由于上腔静脉引流的存在，此时CPP 可估测为MAP-CVP［中心静脉压（central venous pressure）］。

2 如何监测脑血流自主调节机制

理解脑血流自主调节机制的临床意义，首先要了解如何在床旁监测脑血流自主调节机制。 其监测原理需要有三要素，即①实时CPP 监测，由于短时间内ICP 不会有太大变化，所以临床可用MAP 代替。 ②脑血流（cerebral blood flow， CBF）监测。 ③实时MAP 变化与CBF 变化间的相关性计算。 即二者相关性越低，脑自主调节机制越明显；反之则脑血流被动随着血压变化而发生明显改变则血流自主调节机制越弱甚至丧失［3］。

临床监测脑血流常用经颅多普勒法（transcranial doppler， TCD）监测大脑中动脉血流流速，并与常规生命体征监测的有创动脉压监测MAP 数据实时记入数据平台，经Pearson 回归后，算得两者间动态相关系数（Mx）。 将Mx 为纵轴，MAP 或CPP 为横轴则可获得一个MAP 相关曲线［5］。 可人为设定Mx低于某个阈值（一般是0.3～0.4）为自主调节机制完整，而其最低Mx 的MAP 称为最适MAP（optimal MAP， MAPopt）。 处于阈值临界的最低MAP 即为自主调节机制MAP 低限（low limit of autonomic conditioning，LLA）， 最高MAP 则为自主调节机制高限（high limit of autonomic conditioning，ULA）。

在临床实际工作中，特别是心外科手术患者多采用平卧位，使用TCD 法监测大脑中动脉血流受限。 TCD 探头也难以长时间固定于一个位置连续监测脑血流。 而近年来有多个临床对照研究发现，采用近红外光谱仪技术（near-infrared spectrum，NIRS）监测局部脑氧变化与MAP 变化关系与CBF／MAP 变化具有高度相关性。 由于NIRS 监测更简便，通过类似算法平台将NIRS 脑氧读数与MAP 实时计算相关系数（Cox）与通过脑血流监测算得的Mx 具有显著相关性。 因此，目前在临床多个学科采用NIRS 法进行脑血流自主调节机制床旁监测已成为更简便的方法［4，6］。

目前已有商品化第三方软件通过将CBF／NIRS监测设备数据输出端与监护仪动态血压监测数据输出端同步整合计算，从而辅助临床进行脑血流自主调节机制监测。 第三方软件的应用整合了现有常规麻醉与ICU 监测设备相关的监测数据，使得该方法的临床应用更利于床旁进行，推动该方法在神经系统损伤与保护相关领域获得越来越多的关注［3，6］。

3 脑血流自主调节机制主要影响因素

影响脑血流变化除了MAP 外，还存在多种因素对脑血管口径调节产生直接影响。 这些因素一方面是造成自主调节机制表现有个体化差异的原因；另一方面也是对临床体外循环管理策略如何进行优化，为改善脑保护策略提供更多依据。

3.1 PaCO2变化对脑血流自主调节机制的影响 高碳酸血症可使脑血管扩张的现象已经为临床所熟知。 目前研究发现［10］，PaCO2变化可显著影响脑血流自主调节机制，主要表现为，高碳酸血症扩张脑血管、LLA 右移、ULA 左移、平台上移。 从临床体外循环角度可认为高碳酸血症可导致脑血流自主调节机制减弱，使得适宜MAP 区间变窄，同样MAP 可带来更高的脑血流，从而增加奢灌和栓塞风险。 而低碳酸血症则使脑血管收缩，使得自主调节机制平台下移。 正是因为PaCO2变化对脑血流自主调节机制的影响显著，使得当前成人体外循环血气管理模式均主张降温期、低温期和复温期均应全程采用α 稳态的血气管理模式。 其依据正是基于PaCO2变化对脑血流自主调节机制的影响。

3.2 麻醉药物的影响 目前研究发现［11］，采用吸入麻醉药，如七氟烷可不同程度抑制脑血流自主调节机制，高浓度七氟烷吸入影响表现与PaCO2变化对脑血流自主调节机制的影响相似。 而常用静脉麻醉药，如丙泊酚和雷米芬太尼等则影响不大。 因此，从脑保护角度如何合理使用吸入麻醉药物还需要更多临床研究。

3.3 患者／受试者高血压状态对脑血流自主调节机制的影响 已有多项研究发现，高血压患者脑血流自主调节曲线右移，即需要更高的MAP 才能产生与非高血压患者相近的脑血流量［2］。 同时还发现，即使患者接受规范化高血压药物治疗，控制血压达标，但其脑血流自主调节曲线并不能恢复到正常范围。提示高血压患者即使血压控制良好，但其脑耐受低血压的能力仍比非高血压患者弱。

3.4 心排量变化对脑血流自主调节机制的影响对于健康受试者和慢性心衰存在低心排患者研究发现［9］，心排量变化不影响脑血流自主调节机制的完整性，在同样的MAP 前提下，心排量升高可使自主调节曲线平台整体上移，意味着更高的脑血流，而反之心排量降低可导致自主调节曲线下移。 在体外循环状态下这可以部分解释有些患者即使MAP 偏低，但通过提高血泵流量仍可使得NIRS 监测脑氧不降低的机理。

3.5 脑血流自主调节机制受损甚至丧失 目前研究已知存在器质性脑损伤，包括颅内出血、蛛网膜下腔出血和缺血性脑卒中患者均有不同程度脑血流自主调节机制受损［12］。 对于心外科患者，术前存在慢性二氧化碳蓄积，如严重慢性阻塞性肺病、高龄、男性、未规范治疗高血压、糖尿病、长期服用阿司匹林等也是脑血流自主调节机制受损的风险因素。此类患者由于自主调节机制受损或丧失，脑血流会随着MAP 被动变化，导致发生缺血和奢灌风险大大增加［2］。

3.6 脑血流自主调节机制个体差异的预测 对于心外科术前患者脑血流自主调节机制监测发现，自主调节机制监测LLA、ULA 个体差异较大［8］。特别临床关注的LLA 即血压低限术前监测可表现为40 ～90 mmHg 不等。 虽然大部分患者的LLA仍处于50～60 mmHg 之间，对于LLA 40 mmHg 的患者，血压偏低耐受性较好。 但对于LLA 高达90 mm-Hg 的患者，即使术中MAP 大于60 mmHg，发生脑缺血性损伤的风险仍存在。 同时还发现，有关LLA 的个体差异很难与通常理解的风险因素形成相关性联系，如LLA 高低与原发病，与术前慢病状态，如高血压、糖尿病等并不一致。 所以对于具体患者个体，即使术前存在脑血流自主调节机制受损风险相关的慢病状态，但并不等同于该患者实际监测LLA 就一定比其他患者要高。 这也体现了自主调节机制监测的重要性。

4 脑血流自主调节机制监测临床意义

脑血流自主调节机制监测是过去十年中的中枢神经系统损伤与保护的研究热点，除了神经内科与神经外科以外，重症医学、心脏外科和儿科是对此问题最为关注的三大学科［13］。 而跨学科的基础与临床研究成果存在很多共性的机制机理与相似的临床结果，值得相互借鉴，并协同发现了新的科学问题。目前共同认识均认为脑血流自主调节机制是脑自身的生理性保护机制［2-3，12-13］。 如果该机制受损或丧失，脑血流随着脑灌注压变化而被动变化。 由于不耐受低灌注压易发生脑缺血损伤，临床表现为脑缺血与栓塞等症状与影像学表现。 而同样不耐受高灌注压易发生奢灌损伤，临床表现为栓塞及术后谵妄与影像学变化。 同时，脑血流自主调节机制也同样是其他重要脏器，如肝、肾等脏器灌注的参比指标。比如脑血流自主调节机制受损患者，发生急性肾损伤风险也增高。 这为围术期脏器保护带来了新的信息。

4.1 脑血流自主调节机制与神经系统病变与创伤

来自神经内外科ICU 的研究发现［2，12］，脑血管疾病普遍存在脑血流自主调节机制紊乱并与远期预后相关。 部分患者随着治疗进程可逐渐恢复自主调节机制，则患者预后相对较好。 而卒中发生前未规范治疗高血压，则患者已经存在脑血流自主调节机制变化／丧失，称为预后不佳的风险因素。 同时，临床中在床旁监测自主调节机制的LLA、ULA 及MAPopt 有助于优化患者血压个体化目标管理，避免因个体化差异导致患者医源性加重脑损伤。

4.2 心外科关于脑血流自主调节机制临床研究心外科关于脑血流自主调节机制的临床研究已经是近年来心外科围术期脑损伤与脑保护研究热点［7，14-16］。 Moerman 等研究34 例成人冠状动脉旁路移植术及部分同期心脏瓣膜手术患者，采用常温体外循环，用NIRS 监测脑血流自主调节机制（Cox阈值设定为0.3）［14］。 研究发现麻醉诱导前和术中有35%的患者出现脑血流自主调节机制丧失。 Hori等对年龄大于55 岁的121 例冠状动脉旁路移植术及部分同期行心脏瓣膜手术患者进行围术期脑血流自主调节机制监测，将NIRS 监测最低Cox 的MAP作为MAPopt［15］，研究围术期MAP 与MAPopt 差值大小与累积时间积分［曲线下面积（area under curve，AUC）］和特异性神经元损伤标记物—血浆胶质纤维酸性蛋白（plasma glial fibrous acidic proteins，GFAP）监测。 研究发现围术期MAP 与MAPopt 差值大小与累积时间积分（AUC）大小与脑损伤标记物GFAP 浓度具有显著相关性。 即围术期MAP 与MAPopt 差距越大（越低）并且持续时间越长，神经元损伤越严重。 而Liu 等对240 例成人常温体外循环下施行冠状动脉旁路移植术合并心脏瓣膜手术或肥厚型梗阻性心肌病手术患者进行研究［7］。 手术中全程采用α 稳态血气管理模式。 同时用TCD 和NIRS 监测脑血流自主调节机制，采集术中MAP 与LLA 及与MAPopt 的差值与累积时间积分，并加上体外循环时间和术中NIRS 监测绝对值低于50%的两个影响因素，统计术后卒中／急性肾损伤和整体并发症（卒中、急性肾损伤、机械通气时间大于48 小时和术后低心排）发生率与死亡率。 研究发现，与MAPopt 差值时间积分相比，MAP 与LLA 差值时间积分与术后转归相关性更高。 同时MAP 与LLA 差值越大，持续时间越长，术后卒中／急性肾损伤与整体并发症率与死亡率发生率越高。 而体外循环时间超过2 小时及术中NIRS 监测数据长时间低于50%会进一步危及临床转归。 而来自Hori 等的另一项临床研究发现体外循环中MAP 高于ULA 的幅度与时间积分与术后谵妄、临床发生术后卒中、机械通气时间大于48 小时和中位住院时间延长等显著相关［16］。

5 脑血流自主调节机制相关研究对体外循环管理的指导意义

脑血流自主调节机制存在明显个体差异并受到多重因素影响。 因此，在围术期特别是在体外循环期间监测脑血流自主调节机制完整性及LLA／ULA识别有助于个体化体外循环血压管理。 对于术前存在高血压的所谓高危患者的LLA 可能被低估，因此同样是MAP 50 mmHg 对于高危患者可能存在脑缺血风险。 基于全程α 稳态的体外循环流量管理是预防脑损伤与LLA 相关性的前提，在此基础上遇到术中低血压时需合理应用血管活性药物，特别强调不应脱离体外循环流量提升而单纯应用血管活性药提升血压以试图提高脑灌注。 麻醉／体外循环管理应特别关注低血压原因及持续时间，同时不应忽视高血压与ULA 关系。 如能将脑血流自主调节机制的床旁监测使用更加简便，将有助于早期识别和个体化管理围术期血压。