早期宫颈癌宫颈广泛性切除术的研究进展

陈悦，李娜，胡元晶

宫颈癌是第四大最常见的女性恶性肿瘤，也是女性癌症死亡的第四大原因，2020 年全世界约有60.4 万例宫颈癌新发病例和34.2 万例死亡病例[1]。在中国有57.7%的宫颈癌患者确诊时年龄＜45 岁，其中42.4%的患者只有1 个或没有子女[2]。自1986 年宫颈广泛性切除术（radical trachelectomy，RT）首次实施以来，针对早期宫颈癌且有生育要求的患者，在手术方式上有了更多的选择。虽然RT 已成为宫颈癌保留生育功能的标准术式之一，但其手术难度较大，肿瘤预后和妊娠结局目前报道尚不一致。现从RT的适应证、不同手术入路、前哨淋巴结（sentinel lymph node，SLN）活检的应用、子宫动脉保留与否、肿瘤直径较大的早期宫颈癌的新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）以及妊娠合并宫颈癌等方面对RT 的相关研究进展进行综述，以期对临床治疗提供指导。

1 RT 的适应证

2022 年第1 版美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐ⅠA1期宫颈癌伴淋巴脉管间隙浸润（lymphovascular space invasion，LVSI）的患者及ⅠA2 期宫颈癌患者行RT和盆腔淋巴结切除术，可以考虑SLN 显影；推荐ⅠB1 期宫颈癌患者行RT 和盆腔淋巴结切除术，可行腹主动脉旁淋巴结切除，可以考虑SLN 显影。

2 RT 手术入路

RT 的手术入路可分为经腹RT 和经阴道RT（radical vaginal trachelectomy）。经腹RT 又分为开腹RT（abdominal radical trachelectomy）、腹腔镜RT（laparoscopic radical trachelectomy）和机器人RT（robotic radical trachelectomy）。经腹RT 最初建议用于预后因素不佳的患者（肿瘤直径＞2 cm、LVSI 或两者皆有）。与阴道入路相比，腹部入路在宫旁和宫颈旁切除方面更为彻底。由于经腹RT 的手术步骤类似于子宫广泛性切除术（radical hysterectomy，RH），所以经腹RT 是比经阴道RT 更具有可重复性和更广泛的应用[3]。

2.1 经阴道RT经阴道RT 是常见的早期宫颈癌保留生育功能的手术[4]。一项对1986—2003 年接受保留生育功能手术的早期宫颈癌患者的回顾性研究显示，经阴道RT 与开腹RT 治疗肿瘤直径＜2 cm 的早期宫颈癌的疗效和复发率相似[5]。Rizzuto 等[6]报道了19 例ⅠA2～ⅠB1 期宫颈癌行经阴道RT 的患者和51 例接受RH 的患者，发现2 组患者的平均住院时间、术后并发症发生率以及随访期间的复发率比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。不同于腹部入路，经阴道RT 的实施需要专业的培训和额外的手术器械。针对肿瘤直径＜2 cm 的患者，由于经阴道RT 对宫旁组织的损伤较小，患者可以获得较好的妊娠结局，但对于肿瘤直径较大的患者，经阴道RT 的手术范围可能不足以保证较好的肿瘤学预后。

2.2 开腹RT有学者对333 例接受开腹RT 的早期宫颈癌患者进行了研究，其中ⅠA1 期50 例、ⅠA2期28 例、ⅠB1 期255 例，中位随访时间56 个月，11例（3.3%）复发，5 例（1.5%）死于宫颈癌。而腺鳞癌组织学类型的复发率高于单纯腺癌和鳞状细胞癌（分别为18.2%、3.9%和2.6%，P＜0.05）[7]。该研究团队还回顾了360 例在2004—2018 年接受开腹RT 的国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）分期ⅠA1～ⅠB1 期宫颈癌患者，其中149 例有妊娠意愿的女性中，26 例（17.4%）共妊娠30 次[8]。2019 年一项针对840 例接受腹腔镜RT 或RH 的早期宫颈癌患者的系统评价中，324 例接受开腹RT，516 例接受RH，尽管开腹RT 的手术时间与RH 相比平均延长了36.82 min（P＜0.001），但2 种术式的5 年总生存期（overall survival，OS）和5 年无病生存期（disease-free survival，DFS）比较差异无统计学意义（P＞0.05）[9]。另有研究回顾了329例ⅠA2～ⅠB1 期宫颈癌患者，其中143 例接受开腹RT，186 例接受RH，开腹RT 组和RH 组的5 年无复发生存率分别为97.1%和95.4%，差异无统计学意义（P=0.444）。在随访截止时，开腹RT 组有3 例患者因复发而死亡，而RH 组有4 例因复发而死亡。开腹RT 组和RH 组的5 年OS 分别为97.8%和97.7%，差异无统计学意义（P=0.999）。在开腹RT 组中，肿瘤直径≤2 cm 者68 例（47.6%），直径2～4 cm 者75 例（52.4%），两亚组5 年DFS 及OS 差异均无统计学意义（P＞0.05），但肿瘤直径≤2 cm 者的妊娠率较肿瘤直径2～4 cm 者高（45.2%vs.17.2%，P=0.020）[10]。由此可见，无论肿瘤直径是否≤2 cm，开腹RT 均可使早期宫颈癌患者获得满意的肿瘤学预后，但病灶直径＞2 cm 的患者势必要切除更多的宫旁、宫颈旁组织，这会对生殖结局产生不利影响。

2.3 腹腔镜RT有研究表明，与开腹RH 相比，接受腹腔镜RH 的ⅠA1～ⅠB1 期宫颈癌患者的4.5 年DFS 降低了10.6%[11]。然而，微创（包括腹腔镜RT 和机器人RT）和开腹RT 对于宫颈癌患者肿瘤学预后的影响还有待研究。Lu 等[12]研究纳入119 例ⅠB1 期宫颈癌患者，其中46 例行腹腔镜RT，73 例行腹腔镜RH，腹腔镜RT 组中位随访时间80 个月，无复发；腹腔镜RH 组中位随访时间72 个月，有2 例复发。2021年国际广泛性宫颈切除术评估研究（International Radical Trachelectomy Assessment Study，IRTA）纳入了646 例接受RT 及淋巴结评估（盆腔淋巴结切除或SLN 活检）的ⅠA1～ⅠB1 期宫颈癌患者，其中358例行开腹手术，288 例行微创手术（包括121 例腹腔镜RT、167 例机器人RT），结果显示，开腹和微创手术组的4.5 年DFS 差异无统计学意义（94.3% vs.91.5%，P=0.37）。到达研究终点时，开腹手术组和微创手术组各有3 例发生与疾病相关的死亡。虽然每组的复发率较低，但该研究证明开腹和微创RT 的4.5 年DFS 相似。所以对于肿瘤直径较小的宫颈癌患者，微创入路并不影响预后[13]。为了降低微创手术对宫颈癌患者的肿瘤学预后可能存在的影响，Kanao 等[14]应用“不看不触摸”（No-Look No-Touch）的腹腔镜RT 减少对肿瘤组织的操作，降低肿瘤播散的可能。纳入研究的40 例早期宫颈癌患者中，35 例成功保留生育功能。中位随访时间41.3 个月，5 年无病生存率和总生存率分别为95.0%和100%。在9 例有生育要求的患者中，7 例（76%）共妊娠9 次，8 次剖宫产，1 次在妊娠早期流产。与接受传统腹腔镜RH 的既往队列中的30 例患者相比，接受“不看不触摸”腹腔镜RT 患者的宫旁切除范围、阴道长度和排尿功能的恢复时间均无明显差异。总之，接受RT 手术的患者期别相对早，肿瘤直径小，微创手术面临的复发风险也较小，在合理的手术操作下微创手术是较为理想的选择，而使用相应方法减少对肿瘤本身的操作则更为安全。

2.4 机器人RT瑞典一项研究纳入了56 例接受机器人RT 的ⅠA1～ⅠB1 期宫颈癌患者，其中49 例（87.5%）成功保留了生育功能，中位随访时间为24个月，2 例（4%）局部复发，21 例有妊娠意愿的患者中17 例成功妊娠，16 次活产[15]。由于RT 后妊娠与高风险早产及胎膜早破有关[16]，而机器人RT 的优越性即在于对宫颈切除长度以及宫颈环扎位置进行更精确的评估，可能对于保留患者生育功能有积极意义[17]。但机器人RT 费用昂贵，在我国应用较少。

3 SLN 活检的应用

SLN 是原发肿瘤引流区域第一站淋巴结，是区域淋巴结中最易发生肿瘤转移的一组。理论上，此站淋巴结未发生转移，则引流区域的其他淋巴结也无转移。但是SLN 活检在RT 中的临床意义尚不明确。有研究针对154 例计划接受开腹RT 的患者进行SLN 示踪，术中快速冰冻切片及术后石蜡切片病理显示10 例患者SLN 转移，其余144 例患者中有1 例术后石蜡切片病理显示非SLN 转移。SLN 预测盆腔淋巴结转移的敏感度为90.9%（10/11），特异度为99.3%（143/144），阳性预测值为100%（10/10），阴性预测值为99.3%（143/144），假阴性率为0.7%（1/144）[10]。Harano 等[18]的研究纳入30 例ⅠA2～ⅠB2 期宫颈癌患者，在术前注射吲哚菁绿（Indocyanine Green，ICG）示踪SLN，术中使用快速冰冻切片鉴定、切除和评估SLN，随后进行开腹RT 及系统性盆腔淋巴结切除术。所有患者均发现双侧SLN，其中4 例因原发性SLN 转移接受了RH。在4 例SLN 阳性的患者中，经术后石蜡切片病理证实均在SLN 中发现转移，而无一例在非SLN 中有转移。在26 例SLN 阴性的患者中，术后石蜡切片病理发现2 例SLN 有微转移（＜2 mm）。SLN 预测盆腔淋巴结转移的敏感度、假阴性率和阴性预测值分别为100%、7.7%和92.3%。可见，应用SLN 活检代替系统淋巴结切除，可以减少不必要的淋巴结清扫，减小手术损伤，提高患者术后生活质量。

4 子宫动脉保留与否

在开腹RT 中，不保留子宫动脉可能会造成月经量减少、雌二醇及孕酮水平下降，这可能是影响开腹RT 术后妊娠结局的因素之一。Kim 等[19]回顾194例接受开腹RT 的早期宫颈癌患者，包括常规腹腔镜和机器人辅助入路，按是否保留子宫动脉分为保留子宫动脉组（154 例）和不保留子宫动脉组（40例），2 组患者中至少有42%的女性未产。在平均42个月和26 个月的随访后，2 组的复发率均为2.6%。保留子宫动脉组41 例妊娠，不保留子宫动脉组2 例妊娠。但近年保留子宫动脉的术式越来越少地应用于临床，可能是由于其虽然有利于生育功能的保存，但术中出血量过多，可达350～5 500 mL[20]。

5 NACT

研究表明，FIGO 2018 分期ⅠB2 期及以上患者原则上应行RH，该术式的5 年无复发生存率分别为87%（肿瘤直径2～4 cm）、76%（肿瘤直径4～6 cm）和65%（肿瘤直径＞6 cm）[21]。但对保留生育功能愿望强烈且肿瘤直径较大的早期宫颈癌患者，有研究报道先行NACT，再行保留生育功能手术。Tesfai 等[22]研究了19 例ⅠB1～ⅡA 期宫颈癌患者，平均肿瘤直径为4.4 cm（3.5～6.0 cm），对19 例患者进行NACT 后评估，有15 例（74%）接受开腹RT，其余4 例患者接受RH 或放化疗，开腹RT 组2 年和5 年无复发生存率分别为92%和82%，RH 及放化疗组2 年和5 年的无复发生存率均为75%。在开腹RT 组中，有3 例患者活产6 次。Zusterzeel 等[23]的研究纳入18 例ⅠB2期希望保留生育功能的宫颈癌患者，其中4 例对NACT 反应不佳，未能保留生育功能；另14 例（78%）在NACT 后接受了经阴道RT 和盆腔淋巴结清扫术，中位随访时间为49.7 个月。共有3 例接受经阴道RT 的患者和1 例接受RH 的患者复发，其中有3例为LVSI 阳性的腺癌患者。van Kol 等[24]纳入338 例ⅠB2 期、肿瘤直径为2～4 cm 的患者，有92 例接受NACT 后的经阴道RT，246 例接受开腹RT。与仅接受开腹RT 相比，NACT 后进行经阴道RT 的患者活产数显著增多（P=0.000），2 组的复发率和死亡率相似。目前对于接受NACT 的患者进行淋巴结评估的时机一直存在争议，由于转移的淋巴结对于NACT有反应，如果在NACT 之前行盆腔淋巴结评估，一部分患者可能因为淋巴结阳性失去保留生育功能的机会。因此，对于ⅠB 期、肿瘤直径＞2 cm 的患者先接受NACT 再行RT 虽然并不是一种标准的治疗方式，但更有利于保留生育功能，其肿瘤学预后与根治性治疗相比也并无差异。

6 妊娠合并宫颈癌

宫颈癌是妊娠期最常见的恶性肿瘤，每1 万例孕妇中有0.8～12 例罹患宫颈癌[25]。对于妊娠合并ⅠB期宫颈癌患者，RT 是一种可行的保留生育功能的治疗方式。该术式由于手术范围较大，术中流产和术后早产的发生概率极高。日本一项研究纳入5 例接受经阴道RT 的妊娠合并ⅠB1 期宫颈癌患者，有4 例在妊娠晚期按计划行剖宫产术，另1 例因复发在妊娠26周行剖宫产术及RH，分娩后无患者复发。相比于开腹手术，妊娠合并宫颈癌患者采取经阴道RT 由于避免了对腹腔内妊娠子宫的干扰，手术难度相对较低，对胎儿的影响也较小，缺点是手术范围减小，可能增加复发概率[26]。一项研究纳入25 例接受开腹RT 的妊娠合并宫颈癌患者，其中19 例成功在妊娠晚期剖宫产并娩出活婴，6 例在手术后流产[27]。因此，为了保证胎儿的安全，开腹RT 最佳的手术时机应该是妊娠中期，此时流产的风险最小，子宫的大小仍然可控。

7 结语与展望

对严格选择的有生育需求的宫颈癌患者进行宫颈广泛切除的保留生育功能手术，并不影响患者的的PFS 和OS。对于肿瘤直径小、无高危因素的患者，可行腹腔镜RT 或经阴道RT，对于肿瘤直径较大、有高危因素的患者，可行开腹RT。在手术过程中，可使用SLN 切除代替系统性淋巴结切除，降低淋巴水肿等并发症的发生概率；减少对于肿瘤瘤体的操作，防止肿瘤播散；尽可能地保留子宫动脉，以免影响患者的激素水平及月经周期，进而影响妊娠结局。鉴于目前尚缺乏前瞻性大样本的RT 临床研究，而患者的妊娠结局又受多方面因素（如手术因素、患者就诊医院、生殖功能等）影响。因此，推荐行RT 的患者进行合理的适应证选择、采取合适的手术入路及手术操作流程，以期获得最佳的肿瘤学和生殖学预后。