器官移植相关糖尿病

何云强，杨涛

（南京医科大学第一附属医院内分泌科，江苏 南京 210029）

器官移植是目前临床治疗终末期器官衰竭的重要方法之一，随着近几十年来移植技术及免疫基础研究的不断发展，全世界实体器官移植数量也在逐渐增加［1-3］。然而，器官移植相关代谢疾病等问题也日益突出，其中器官移植相关糖尿病也被称为器官移植后糖尿病（post-transplantation diabetes mellitus，PTDM），是目前实体器官移植术后常见的慢性并发症之一［4］。PTDM 在器官移植受者中发生率约为2% ～ 50%，而PTDM 的发生率主要取决于受者接受移植器官的类型、遗传易感性及年龄等多种因素［5］。PTDM 的发生不仅严重影响移植物的存活及功能，还大大增加了移植后排斥反应及感染等风险，显著影响移植受者的生活质量及远期生存率［6］。因此，在临床器官移植术后，PTDM 的预防和治疗对提高移植物存活及改善受者生存期具有重要意义。

1 PTDM 定义及流行病学

PTDM 定义最早由2003 年国际指南制定和提出，首次提出了移植后新发糖尿病（new onset diabetes after transplantation， NODAT）的概念，指受者移植前无糖尿病，而术后出现空腹血糖受损、糖代谢紊乱、糖耐量减低甚至发生糖尿病［7］。但鉴于NODAT 该定义未排除术后应激等早期高血糖状态，因此，2014 年将其重新定义并命名为PTDM，取消了“新发”的概念，这主要更强调诊断时间，而不是发生时间［8］。PTDM 定义的提出也明确了需在无应激及感染情况下，患者病情及移植物功能稳定时，服用特定剂量的免疫抑制剂状态下出现的高血糖等代谢紊乱［9］。

在过去几十年内，PTDM 被认为是独立的糖尿病类型，然而，PTDM 与2 型糖尿病具有许多共同的特征，例如胰岛素抵抗、胰岛素分泌紊乱、高脂血症、肥胖及高血压等。目前，PTDM 主要在肾移植后受者中研究较多，在心脏、肝脏及肺移植受者中也有报道［10］。近几年世界移植中心数据显示，肾移植、心脏移植、肝移植及肺移植5 年移植物存活率分别达到80%、78%、70%、67%，但实体器官移植后PTDM 的发生显著影响了移植物的存活及受者生存质量［11］。有研究表明，器官移植数周内血糖升高现象普遍存在，床旁随机血糖≥11.1 mmol/L发生率＞80%，但并非所有的术后高血糖均会发展为PTDM，其发生率约为2% ～ 50%，而发生率差异较大的主要原因与移植物本身、移植受者及各移植中心的筛查和诊断标准密切相关［12］。肾移植后PTDM 通常于移植术后3 ～ 6 个月发生，1 年累积发生率为31.4%，5 年累积发生率为46.3%，随着随访时间的延长，PTDM 的发生率出现下降趋势。而除肾移植外，其他实体器官移植后PTDM 发病情况也呈现相似特点［13］。但目前关于不同实体器官移植后PTDM 的发生率及不同中心呈现的同种器官移植后发病率的差异性仍缺乏详细的报道，因此，制定合理的筛查和诊断指标及长期随访评估具有重要价值。

2 PTDM 诊断标准

根据最新美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）指南，PTDM 被归列为“特殊类型糖尿病”分类中，但由于手术应激、感染、大剂量使用糖皮质激素等因素存在，器官移植术后患者早期易出现代谢紊乱及糖耐量异常等症状，但随着后期机体状态恢复及激素使用量减少，这种高血糖状态往往可恢复正常［14］。因此，PTDM 的诊断需要在患者移植术后病情稳定、无感染及应激等状态下，服用维持剂量的免疫抑制剂且移植物功能稳定时进行评估和诊断。

目前PTDM 的诊断标准为：空腹血糖＞7.0mmol/L或OGTT2 h 血糖＞11.1 mmol/L，或任意随机血糖＞11.1 mmol/L 或者HbA1c ＞6.5%，目前评估和诊断PTDM 首选口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT），其最早由2003 年的国际共识报告首次提出作为诊断PTDM 的重要依据［15］。此外，2012 年ADA 及世界卫生组织（World Health Organization，WHO）将糖化血红蛋白（glycated hemoglobin，HbA1c）纳入诊断2 型糖尿病的主要标准，同时也有学者建议将HbA1c 等指标用于筛查和评估移植后2 ～3 个月内血糖控制情况，但不能用于诊断PTDM，主要由于存在其相应的限制，包括：2 型糖尿病患者将HbA1c 作为诊断2 型糖尿病的标准，主要考虑到HbA1c 水平的诊断阈值（≥6.5%）与糖尿病视网膜病变发生风险存在密切关系，而糖尿病视网膜病变并不是PTDM 的主要并发症［16］。此外，对于移植受者而言，移植术中输血、促红素、术后早期骨髓抑制、肾功能不稳定等均可能会干扰HbA1c 的结果，从而影响其诊断效能。因此，器官移植术后1 年内，HbA1c 的测定结果往往不能作为PTDM 的实验室诊断依据［17］。

目前公认OGTT 作为诊断PTDM 的金标准，但由于其操作过程相对复杂且耗时耗力，因此在一定程度上限制了其在PTDM 患者中的广泛使用。与空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）监测相比，OGTT 更为准确及灵敏，能及时有效地发现移植术后代谢紊乱及血糖异常（IFG 或IGT）的患者。而单纯FPG 的监测对于移植受者而言，易忽略血糖异常的发生时间点，这主要是由于移植受者应用糖皮质激素多在上午，患者血糖常于激素使用后7 ～ 8 h 的午后达到高值。因此，对于移植早期的受者，有学者提出采用午后血糖监测法（afternoon glucose monitoring，AGM）的效果往往优于单纯FPG、OGTT 及HbA1c 测定［18］。根据目前最新指南，建议受者术后早期采用AGM 监测，稳定期通过HbA1c 筛查及OGTT 确诊，该方案将一定程度上有望于解决OGTT 在PTDM 中应用难度大等问题，通过联合AGM、HbA1c 及OGTT 等方法，获得良好的诊断灵敏度，是一种兼具检查效率和诊断效能的理想方法。

3 PTDM 相关危险因素

PTDM 不仅增加移植物相关并发症的风险，还增加移植受者心血管相关并发症的发生率和病死率等，PTDM 导致的胰岛素抵抗与高胰岛素血症是引起心血管疾病的重要因素，也是引起移植受者术后发生心血管死亡的重要原因。研究表明，在发生PTDM 的肾移植受者中，超过一半的患者在3 年内出现了与糖尿病相关的微血管并发症，且移植物失功风险也大大增加［19］。因此，在器官移植前后，针对供体和受者进行相关危险因素的筛查和评估具有重要意义。尽管不同器官移植受者发生PTDM 的危险因素基本类似，但结合目前最新研究及专家共识，PTDM 主要包括非移植相关危险因素及移植相关危险因素。

非移植相关的危险因素主要包括男性、年龄（＞40 岁）、种族（非洲裔和西班牙裔）、肥胖（BMI ＞25 kg/m2）、家族史〔2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）〕、糖尿病前期或相关代谢综合征（移植前糖耐量减低或空腹血糖受损）；遗传因素（糖尿病易感基因、多囊肾基因及囊性纤维化基因等）；炎症及应激（巨细胞病毒感染、丙型肝炎病毒感染及排异反应等）及低镁血症等。移植相关危险因素包括：糖皮质激素、钙调磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitor，CNI）及雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制剂等。而移植受者术后缺乏运动、饮食习惯改变，大量摄入饱和脂肪酸及碳水化合物等导致体重增加及血糖负荷升高也是导致移植受者术后血糖升高及代谢紊乱的重要因素［20］。此外，移植受者术中使用麻醉相关的儿茶酚胺等药物也具有拮抗胰岛素的作用，从而导致血糖升高。PTDM 的发生主要由胰岛素敏感性改变及胰岛β 细胞分泌功能紊乱所导致，其发病与上述多种因素密切相关。因此，在移植前后对供体及受体筛选过程中，应当结合多种可能引起PTDM的危险因素进行综合评估。

4 PTDM 治疗方案

针对PTDM 患者的治疗，若患者移植前患有糖尿病，可以恢复移植前的方案，先前血糖控制不佳或移植后持续高血糖的患者，应当继续使用胰岛素治疗，并进行自我血糖监测，以调整胰岛素使用的最佳剂量，并且确定后期适合改用非胰岛素制剂治疗的时间。而血糖控制不佳的PTDM 患者长期血糖管理仍应以胰岛素治疗方案为主。迄今为止，尚无研究明确报道PTDM 最佳或最有效的非胰岛素药物方案，降糖药物的选择往往根据患者的代谢特点及血糖水平，基于药物的不良反应及免疫抑制方案可能的相互作用而确定［21］。

目前PTDM 的治疗总的原则主要为：①早期使用胰岛素。②合理使用口服降糖药。③调整免疫抑制剂方案。与新诊断的血糖控制不佳的T2DM患者早期接受胰岛素强化治疗类似，PTDM 患者在诊断早期，胰岛素可用于快速降糖治疗（血糖＞13.9 mmol/L），也可作为预防性治疗策略，当FPG或AGM ＞11.1 mmol/L 时，启动胰岛素治疗方案。使用胰岛素治疗有利于患者长期血糖控制，并且有助于后期病情缓解。移植早期使用胰岛素治疗也在一定程度上可以改善胰岛细胞功能，降低HbA1c水平并且减少PTDM 的发生，因此，胰岛素的治疗在PTDM 的治疗原则中占有重要地位［22］。而选择口服降糖药物治疗时，需要考虑移植受者术后易出现肾小球滤过率下降等风险。因此，确定降糖方案及药物剂量时，药物代谢方式及代谢动力学仍需纳入考虑当中。肾功能不全时几乎大部分口服降糖药物需要考虑减量或调整剂量，包括磺脲类、双胍类、格列奈类、胰高糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受体激动剂及二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂等。噻唑烷二酮类药物此前已被报道成功用于肾脏及肝移植的患者中，但其不良反应主要是骨量减少、液体潴留及心力衰竭等。也有临床研究表明，2 型糖尿病患者心血管保护药物GLP-1 受体激动剂及钠-葡萄糖协同转运体（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂对PTDM 同样具有一定治疗效果，但目前这些药物在PTDM 治疗中的疗效及安全性，仍需完善的临床试验进一步证实［23］。

5 免疫抑制方案的选择

尽管随着近年来抗免疫排斥反应相关技术的不断成熟及完善，改进的免疫抑制剂方案大大延长了器官移植受者的存活率和生存质量，但免疫制剂作为PTDM 发病机制中重要的独立危险因素，在PTDM的预防和治疗中具有重要意义［24］。在移植相关危险因素中，CNI 等免疫抑制剂及糖皮质激素的使用是术后发生PTDM 的重要原因。糖皮质激素及相关免疫抑制剂的使用可导致胰岛β 细胞功能障碍及胰岛素敏感性下降。因此，无论移植受者术后是否有发生PTDM 的风险，均应使用对患者及移植物生存结局最佳的免疫抑制方案。通过制定合理的免疫抑制方案并根据患者术后随访情况进行及时调整，以期获得最佳的治疗效果，提高移植物的存活时间及受者的生存质量。

器官移植后应用免疫抑制的主要目的为预防排斥反应以获得移植物在受者体内的长期存活。目前临床上常用的免疫抑制剂主要有4 类，分别为CNI（环孢素、他克莫司）、mTOR 抑制剂（西罗莫司）、抗细胞增殖类药物（硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、麦考酚钠、咪唑立宾、来氟米特）、糖皮质激素等［25］。虽然免疫抑制剂的使用能增加PTDM 的发生率，但免疫排斥反应的风险显著大于PTDM。因此选择和调整合适的免疫抑制方案，对于移植受者具有重要意义。近几年研究表明，PTDM 的发病率较之前出现一定程度下降，在挪威的一项单中心分析结果中，PTDM 的发生率相较于1997-2007 年几乎降低了一半［26］。这主要与新的免疫抑制剂的使用及合理的免疫抑制方案的提出减少了排斥反应有关，目前免疫抑制方案采用的CNI 可以显著减少PTDM 的发生率。

为移植受者制定合理的免疫抑制方案，应该结合供受者年龄、供体器官状态、供受者器官匹配程度、组织配型免疫学特点、受者依从性、药物敏感性及可能不良反应等因素进行综合评估。免疫抑制方案的制定和调整基本原则为：遵循和制定个体化用药方案原则，在有效预防排斥反应的前提下，通过采用联合免疫抑制用药方案，充分利用免疫抑制剂的协同作用，维持最低药物剂量，最大程度发挥免疫抑制效果，并且尽量减少不良反应。发生PTDM的移植受者，应当定期监测血糖及免疫抑制剂血药浓度，制定和调整合理的降糖及免疫抑制剂方案，降低不良反应的发生率，达到最佳的治疗效果。

6 PTDM 筛查及预防

PTDM 的发生对移植物的存活及移植受者术后生存质量具有重要影响，移植后高血糖及PTDM 的受者后期发生器官排异、感染等风险更高，因此对于器官移植后的患者，PTDM 筛查和预防具有重要意义［27］。目前，PTDM 的预防主要包括移植前后移植物及受者的筛查和评估，准备接受移植的受者在器官移植前均应接受基线状态评估，包括完整的病史、家族史及潜在的心脑血管疾病危险因素等。

PTDM 的预防也可通过调整生活方式进行干预，部分高危患者术后稳定期后应当尽早开始生活方式调整及干预，针对超重患者，应当鼓励进行体育锻炼，对于合并高血压及高血脂等危险因素的受者，应当采取相应措施并制定个体化方案，通过生活方式调整及药物干预，进行血脂及血压有效管理，降低心血管事件发生风险［28］。此外，移植前后受者常规也应采用FPG 及HbA1c 进行筛查，通过OGTT定期完成评估，预防糖尿病相关并发症的发生，例如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病及糖尿病周围神经病变等，实行PTDM 有效防治和随访管理。

PTDM 相关代谢性疾病是影响器官移植疗效及受者长期生存的重要非免疫因素，而PTDM 的预防和治疗有赖于对发病机制和演变过程的深入了解，除了解免疫抑制剂在PTDM 发展过程中的作用外，患者所使用的多种药物-药物相互作用也具有重要意义，但目前关于器官移植后PTDM 的认识、预防及管理的认识尚不足。早期保护胰岛功能也是目前防治理念的核心，合理完善的血糖监测和管理对器官移植后早期预防和治疗PTDM 具有重要意义，并且可显著改善移植受者的预后。