新近流行猴痘研究进展

杨慧勤 王建 李凌华

广州医科大学附属市八医院感染病中心，广州 510060

猴痘（monkeypox，MPX）是由猴痘病毒（monkeypox virus，MPXV）感染引起的一种人畜共患病毒性疾病。2022年5月以来，MPX在全球106个国家引起超过6万例感染病例，7月23日WHO宣布MPX为国际关注的突发公共卫生事件[1]。为了提高临床医师对该疾病的理解和认识，更好地应对MPX疫情，本文就其病原学、流行概况、传播途径、临床特征、检测、治疗及预防近期的研究进行探讨。

一、病原学

MPXV属于痘病毒科、脊椎动物痘病毒亚科、正痘病毒属，是双链DNA病毒，呈椭圆形或砖状，直径200～400 nm，外包裹脂蛋白基外膜，是天花病毒的近亲[2]。MPXV于1958年首次在丹麦一个实验室中从猴子体内分离得到，因而得名。MPXV能广泛感染哺乳动物，其最大的自然宿主为啮齿类动物，包括松鼠、大鼠和巨袋鼠等，灵长类动物(包括人类)是其偶然宿主[3]，因此WHO正在考虑重新为其命名[4]。

MPXV有2个分支，分别为分支Ⅰ（既往称为刚果盆地分支或中非分支）和分支Ⅱ（西非分支）。分支Ⅰ主要在中非及刚果盆地局部流行，引起的病情重，死亡率约10.6%；分支Ⅱ引起的病情轻，死亡率在3%以下，根据进化分析可以将其进一步分为Ⅱa和Ⅱb两个亚型[5]，其中Ⅱb亚型B.1谱系是引起当前世界广泛流行的毒株，与2017—2018年尼日利亚疫情及2018—2019年尼日利亚向英国、新加坡和以色列输出病例的毒株相近[6]，引起的死亡率约为0.04%[7]。当前毒株突变率比既往监测的正痘病毒标准突变率高约10倍，提示当前病毒正在加速进化，可能导致传播效率更高[6]，死亡率更低。

二、流行概况

世界首例MPX患者为1970年刚果民主共和国的一名9月龄男婴[8]，此后，MPX在非洲呈地方性流行50余年，主要涉及中非和西非地区。20世纪70年代、80年代及90年代，非洲分别报道了48例、357例及520例MPX病例[9]。2003年，美国报道了首次非洲以外的MPX疫情，由加纳进口的外来动物感染人类，导致47例感染病例[10]。同一时期，非洲疫情暴发式增长，刚果民主共和国疫情最为严重，2000—2019年病例数增长至2.8万余例，其次为2017年尼日利亚疫情，并由此向世界其他地区扩散[9]。2018—2021年，以色列[11]、英国[12]、新加坡[13]及美国[14]均报道了尼日利亚相关的MPX病例。

2022年5月13日，英国报道了一起非旅行的家庭MPX聚集病例，随后疫情迅速扩散，截止9月30日，全球106个国家报告了67 556例实验室确诊病例，死亡27例，绝大部分病例在非洲以外地区。这是MPX首次在非流行地区大规模暴发，传播还在持续，但新增数量较之前有所下降。MPX病例数量最多的前十位国家是美国、巴西、西班牙、法国、英国、德国、秘鲁、哥伦比亚、墨西哥和加拿大，其数量总和占全球报告总病例数的86.7%。根据我国疾控中心周报报道，9月16日重庆出现了中国大陆第1例MPX患者。WHO认为，目前欧洲与美洲是MPX高风险区，我国为中低风险[15]。

三、传播途径

直接或间接接触、呼吸道飞沫是MPXV传播的主要方式，性传播在当前疫情中的重要性已经不容忽视，其R0值在1.4～1.8之间[16]。此次疫情中，二次家庭传播率及呼吸道传播的风险似乎很低，密切、直接的身体接触是最主要的传播途径[17]，有研究认为存在腹股沟和生殖器病变的个体可通过性传播[18]。2022年一项针对欧洲2万余例MPX患者的研究表明，93.9%的病例可能由性传播途径感染[19]。WHO也指出，在报告了感染途径的患者中，95.0%由同性性接触感染[15]。多项研究发现MPX患者肛拭子、尿道拭子病毒核酸检测呈阳性，尿道分泌物、精液中均能分离出病毒[20-21]，因此，性传播这一途径已经受到大多数专家的承认和重视[22]。另外，MPXV可能通过短程气溶胶传播，但目前为止尚没有远程空气传播的病例，也不会通过偶然接触传播[23]。MPXV也可通过母婴传播，造成胎儿感染、流产、死胎等严重并发症[24]。虽然有职业暴露后感染MPXV的报道，但在适当防护措施下，不太可能发生职业性获得性猴痘[25]。

MPXV可能通过破损的皮肤、呼吸道或黏膜(眼睛、鼻子或嘴巴)进入人体，直接、间接接触患者或病变动物体液、病变物质、受污染的物品均有可能感染。目前研究表明，患者皮损、鼻咽拭子、血液、唾液、精液、尿液、肛拭子和粪便中均可检测出MPXV DNA，其中皮疹病毒载量最高，未结痂之前均具有传染性[26]，上呼吸道病毒DNA可维持3周[27]。患者生活环境容易受到污染，其房间物品表面（沙发、柜子、厕所、窗户、地面、门等）、床上用品均可检测到MPXV DNA[28]，并成功从超过106个拷贝/mL的表面分离出MPXV[29]，其中多孔表面（如床上用品、衣服）活病毒阳性率高达60%，具有更高的传播风险[30]。

人感染MPX由动物向人传播逐渐演变为人与人之间传播。20世纪80年代一项纳入338例MPX患者的研究认为72.5%的患者为动物向人传播，90年代这一比例下降至22%[9]。当前疫情以人与人之间传播为主，现有1例人传染给动物的报道[31]。

四、临床特征

MPX潜伏期为5～21 d，当前疫情潜伏期中位数为7 d[23,32]。患者中位年龄从1970年代和1980年代的4～5岁升高至2000年代和2010年代的10岁和21岁[9]，本次疫情患者中位年龄进一步升高至35岁[15]。高达97.5%的患者为男性，以男男性行为人群为主[23]，合并HIV感染比例高达29%～47.2%[15,33-34]，合并其他性传播疾病的比例为29%～31.5%[33,35]。

MPX的临床表现分为前驱期和出疹期，其中，前驱期持续1～5 d，症状包括发热、淋巴结肿大、头痛、背痛、肌痛、严重虚弱、咽炎、大汗淋漓和不适。前驱期后，出现囊泡性大小不等的皮疹，呈离心性分布，从面部开始，逐渐蔓延至手掌、足底，口腔黏膜、结膜、角膜和生殖器可受累。皮疹从斑疹、丘疹、水疱发展至脓疱，2～3周内结痂、脱皮。皮损大小0.5～1 cm，数量从几个到几千个不等。WHO报告显示，皮疹发生率为83.9%，系统性皮疹为51.6%，生殖器皮疹为43.8%，其中，肛周与生殖器皮疹是当前流行的重要特点，在不同研究中发生率高达73%～78%[23,32,36]。当前，淋巴结肿大发生率较既往非洲流行地区低，WHO统计的淋巴结肿大发生率为29.8%，在不同研究中其发生率在57.9%～69%不等[33,37]。WHO报告发热比例为57.4%，其他研究中发热比例为61.9%～68%[33,37]。

其他较常见的MPX并发症有疼痛性直肠炎、扁桃体炎或咽部脓肿、阴茎水肿、皮肤感染或脓肿[35]，少见并发症包括脑炎、威胁视力的角膜炎、心肌炎、肺炎和急性肾损伤等[23]。当前疫情中，直肠症状较为多见，包括疼痛、出血和血便等[34]，直肠炎发生率为25%～33%[32-33]。另外，情绪障碍，包括抑郁和焦虑以及神经性疼痛也较为常见[38]。除了典型感染外，近期欧洲报道了在一些无症状感染者肛门生殖器拭子中检测到活性病毒，可能在传播中同样具有重要意义[39]。由于目前患者以中年男男性行为人群为主，合并HIV感染比例高，因此肛门生殖器皮疹发生比例高，并发直肠炎比例高，这已经成为当前MPX临床表现的新特点。

五、检测

PCR方法检测MPXV DNA是目前最常用的诊断方法。病变皮损、血液、鼻咽拭子、精液、尿液、肛拭子和唾液等均可检测到MPXV，阳性率最高的是病变皮损，高达97%～99%，其次为血液（91.1%）和咽拭子（70%～88%）[32,40]，肛拭子和精液的阳性率也很高，分别为93.8%和77%[35,41]，因此推荐对疑似患者的皮肤病灶样本送检。由于正痘病毒之间广泛的抗体交叉反应性，抗体检测不应单独用于MPX的诊断[42]。

六、治疗

MPX病程具有自限性，不同研究表明住院率为2%～13%，多因并发症而需要住院治疗[32,34,37]。一般患者以对症支持治疗为主，包括患者隔离、止痛退热等对症处理、补液及营养支持、症状体征的监测、皮肤护理及恰当使用抗菌药物、评估及处理可能的焦虑抑郁等精神症状[43]。特异性抗病毒药物如Tecovirmat、Brincidofovir、Cidofovir和静脉注射牛痘免疫球蛋白（VIG）用于治疗严重MPXV感染、有并发症的患者，以及重症高风险人群，具体为免疫功能低下者、8岁以下儿童、特应性皮炎患者、孕妇或哺乳妇女[23]。

Tecovirimat作用于包膜蛋白VP37，作用机制为限制病毒从受感染细胞中释放，有口服胶囊和静脉注射两种剂型。Tecovirimat在体内外试验中均能有效抑制MPXV复制，在临床实践中，服药患者临床症状和病毒学缓解更为迅速[27]，美国一项临床研究中，使用Tecovirrimat到主观改善的中位时间为3 d，住院中位时间为4 d[44]，其耐受性良好，常见不良反应为疲劳、头痛、恶心、瘙痒及腹泻等[44-45]。 近期，Tecovirimat治疗MPX的随机对照试验将在刚果、美国和加拿大进行[46]。Cidofovir及其前体药Brincidofovir是DNA聚合酶抑制剂，在动物试验中有抗MPXV的作用[45]，但Brincidofovir在临床使用中相对于对照组未能有效降低病毒载量，且有导致转氨酶升高的报道[27]。VIG是FDA批准的一种牛痘免疫球蛋白，在动物试验中可以为MPX提供保护，但尚无临床应用的报道[43]。

七、预防

由于正痘病毒之间具有广泛的交叉免疫，既往研究认为接种牛痘病毒天花疫苗对MPX有85%的保护作用，目前全球有3种天花疫苗获批用于MPX的预防[47]。

Imvamune是一种复制缺陷的第三代减毒牛痘疫苗，2022年7月被欧洲药品局授权用于高风险成人(18岁或以上)MPX的预防，其使用方法为2次，间隔4周，皮下注射，接种2周后即可达到免疫效果[48]。由于疫苗不能在体内复制，因此没有接种后传播的风险，是HIV感染者的首选疫苗[49]。ACAM2000是一种活牛痘疫苗，通过划痕接种，但它与罕见但严重的心脏不良反应有关，并可能引起进行性牛痘，不能用于HIV感染者或免疫功能低下者。LC16m8是一种从李斯特痘苗株衍生而来的天花减毒疫苗。由于缺乏B5R包膜蛋白基因，减弱了其神经毒性，在动物试验中可以提供保护[47]。以上疫苗对MPX的保护效果有待进一步研究来评价。

目前WHO认为不需要，也不建议对大众开展MPX疫苗的大规模接种，仅建议对感染高风险人群进行暴露前预防，以及接触后4d内（无症状时间最多14 d内）进行暴露后预防[48]。近期提出环形疫苗接种法控制疫情扩散，即对确诊病例的密切接触者接种疫苗，一项研究正在评估这种方法的有效性[50]。

八、结语

当今世界广泛流行MPX的病原学、传播途径及临床表现出现了新的特征，WHO及各国研究者在检测、治疗、预防控制方面提出了一些新策略。目前各项针对MPX的研究正在进行，我们应当未雨绸缪，从多方面进行合作研究，以更好地抵御MPX疫情。

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