甲硝唑凝胶联合益生菌治疗孕早期细菌性阴道炎的疗效及对妊娠结局的影响

蓝丽萍，廖世雄，刘小慧

惠州市中心人民医院药学部1、产科2，广东 惠州 516001

细菌性阴道炎是由于阴道内菌群微生态失衡导致的混合感染，是妇科常见局部炎性疾病，临床可见外阴瘙痒、阴道分泌物异常等症状[1]。妊娠期女性因机体激素水平升高、自身免疫下降等因素，更容易发生阴道微生态环境失衡，极大增加妊娠期女性细菌性阴道炎的发生风险[2]。相关研究表明，妊娠期合并细菌性阴道炎与胎膜早破、宫内感染、早产等不良妊娠结局密切相关[3]。对于妊娠期合并细菌性阴道炎而言，及早发现并采取干预措施显得尤为重要。目前，临床上治疗妊娠期细菌性阴道炎多以局部用药为主，以期降低药物对胎儿的影响[4]。本研究分析了甲硝唑凝胶联合益生菌治疗孕早期细菌性阴道炎的疗效及妊娠结局，旨在为妊娠期合并细菌性阴道炎的临床诊疗提供参考，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2018 年1 月至2019年12 月惠州市中心人民医院收治的130 例孕早期合并细菌性阴道炎患者的临床资料。纳入标准：①符合谢幸等主编《妇产科学》(8 版)中关于细菌性阴道炎的诊断标准[5]；②确诊孕周≤18 周，单胎自然妊娠；③确诊后未接受其他治疗；④既往无阴道炎症或相关感染史等。排除标准：①合并严重肝、肾、心、肺等重要脏器功能不全，恶性肿瘤，代谢性疾病等；②妊娠高血压、妊娠糖尿病等合并症者；③确诊后采取其他治疗者；④对本研究所用药物过敏者。根据治疗方案不同将55例益生菌治疗者纳入益生菌组，75例甲硝唑凝胶联合益生菌治疗者纳入联合治疗组。益生菌组患者年龄22～37 岁，平均(30.28±3.11)岁；确诊孕周12～18 周，平均(15.34±2.26)周；产次1～3 次，平均(1.18±0.25)次。联合治疗组患者年龄23～38 岁，平均(31.03±3.23)岁；确诊孕周12～18周，平均(15.46±2.31)周；产次1～3 次，平均(1.21±0.27)次。两组患者的年龄、孕周、孕次等一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 两组患者均于用药前先采用生理盐水清洗外阴，益生菌组将益生菌制剂(益盟妇宝，香港益盟生物科技有限公司)置入阴道深部，1 次/d。联合治疗组白天使用益生菌制剂，将其置入阴道深部，1次/d，睡前将甲硝唑凝胶(山东方明药业集团股份有限公司，国药准字H20057598)置入阴道深部，1次/d，两组患者均连续用药7 d。

1.3 观察指标与评价方法 (1)阴道pH值和阴道分泌物Nugent 评分：两组患者在治疗前1 d 和治疗结束后1 d 测定阴道pH 值，正常参考范围3.8～4.2；同时取阴道分泌物进行检测，采用如下标准[6]进行Nugent评分，100 倍油镜视野下乳杆菌数＞30，无其他杂菌，Nugent 评分为0 分；乳杆菌数＞30，伴有极少量杂菌，Nugent评分为1 分；乳杆菌数＞30，伴有少量杂菌，Nugent评分为2分；乳杆菌数＜30，伴有少量杂菌，Nugent评分为3 分；革兰染色阳性球菌为主，Nugent 评分为4 分；少量乳杆菌及其他杂菌，Nugent 评分为5 分；少量乳杆菌和大多数革兰染色阴性杆菌，Nugent评分为6 分；多数革兰染色阳性球菌、革兰染色阴性杆菌、白细胞及5～6 个乳杆菌，Nugent 评分为7 分；无乳杆菌，大量革兰染色阴性杆菌，Nugent 评分为8 分。Nugent评分分值越高则阴道细菌感染程度越高。(2)阴道灌洗液炎症因子水平：分别在两组患者治疗前1 d 和治疗结束后1 d 收集阴道灌洗液，常规离心处理后取上清液，采用酶联免疫吸附法检测白细胞介素-6(IL-6)和白细胞介素-8(IL-8)水平，所用试剂盒均购自上海康朗生物科技有限公司，严格按照试剂盒使用说明书进行操作。(3)治疗效果：疗效评价标准[7]，治愈，阴道pH值在3.8～4.2，病原体检测呈阴性，临床正常完全消失，Nugent评分＜3分；好转，阴道pH值接近3.8～4.2，病原体检测呈阴性，临床症状减轻，Nugent 评分4～5 分；无效，阴道pH值＜3.8或＞4.2，病原体检测呈阳性，临床症状未见改善，Nugent评分＞5 分；治疗有效率=[(治愈例数+好转例数)/总例数]×100%。(4)妊娠结局情况：追踪两组患者妊娠结局，比较两组患者早产、胎膜早破、宫内感染、新生儿感染、产褥期感染以及胎儿畸形等不良妊娠结局发生率。

1.4 统计学方法 应用SPSS19.0 统计软件进行数据分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差(±s)表示，组间均数比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。均以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后的阴道pH值及阴道分泌物Nugent评分比较 两组患者治疗前阴道pH值及阴道分泌物Nugent 评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后两组患者的阴道pH 值及阴道分泌物Nugent评分均明显低于治疗前，且联合治疗组患者明显低于益生菌组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

2.2 两组患者治疗前后的阴道灌洗液炎症因子水平比较 两组患者治疗前的阴道灌洗液IL-6、IL-8水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，两组患者的阴道灌洗液IL-6、IL-8 水平明显低于治疗前，且联合治疗组患者明显低于益生菌组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表1 两组患者治疗前后的阴道pH值及阴道分泌物Nugent评分比较(±s)

表1 两组患者治疗前后的阴道pH值及阴道分泌物Nugent评分比较(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别例数阴道pH值 阴道分泌物Nugent评分益生菌组联合治疗组t值P值55 75治疗前4.65±0.42 4.69±0.43 0.531 0.298治疗后4.29±0.28a 3.92±0.19a 8.473 0.001治疗前7.82±0.77 7.77±0.74 0.372 0.355治疗后4.46±0.35a 3.89±0.21a 10.743 0.001

表2 两组患者治疗前后的阴道灌洗液炎症因子水平比较(±s，pg/m)

表2 两组患者治疗前后的阴道灌洗液炎症因子水平比较(±s，pg/m)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。

组别例数IL-6 IL-8益生菌组联合治疗组t值P值55 75治疗前21.32±3.18 22.01±3.21 1.217 0.113治疗后10.02±1.89a 5.33±0.84a 17.200 0.001治疗前9.24±1.33 9.31±1.35 0295 0.384治疗后2.87±0.46a 1.23±0.28a 23.446 0.001

2.3 两组患者的治疗效果比较 联合治疗组患者的治疗总有效率为97.33%，明显高于益生菌组的85.45%，差异有统计学意义(χ2=4.744，P=0.029＜0.05)，见表3。

表3 两组患者的治疗效果比较(例)

2.4 两组患者的妊娠结局比较 两组患者均无胎儿畸形情况出现，且联合治疗组患者的不良妊娠结局总发生率为10.67%，明显低于益生菌组的23.64%，差异有统计学意义(χ2=3.941，P=0.047＜0.05)，见表4。

表4 两组患者的妊娠结局比较(例)

3 讨论

女性阴道内往往存在多种需氧和厌氧菌及其他微生物的共生，彼此间相互依存、相互制约，从而形成相对稳定的阴道微生态环境。乳杆菌在健康的阴道微生态环境中是最主要的优势菌，通过维持阴道酸碱平衡、抑制内源性或外源性致病菌而保障阴道不受致病菌感染[8]。处于妊娠期女性由于机体免疫力下降，体内激素水平持续升高，阴道黏膜充血水肿等因素使得阴道致病菌易感风险增加，因而妊娠合并细菌性阴道炎的发病率较高[9]。既往研究表明，妊娠合并细菌性阴道炎不仅影响孕母身心健康及生活质量，而且致病菌通过上行感染还可造成胎膜早破、宫内感染、早产等不良妊娠结局[10]。因此关注妊娠期细菌性阴道炎的临床诊疗对围产期保健具有重要意义。

相比于非妊娠期细菌性阴道炎的临床治疗手段，妊娠合并细菌性阴道炎的用药必须科学权衡对胎儿及孕母的危害和治疗效果[11]。此外，既往研究认为单一药物治疗细菌性阴道炎往往易产生耐药性，因此推荐联合用药以发挥优势互补的治疗效果[12]。甲硝唑凝胶是临床上治疗细菌性阴道炎的常用药物，该药具有抗菌谱广、疗效确切等优势。不过有研究认为孕早期使用甲硝唑治疗细菌性阴道炎具有复发率高、易造成继发性需氧菌感染等不足，而且大量使用甲硝唑还存在早产、胎儿畸形等风险[13]。近年来，益生菌制剂治疗细菌性阴道炎得到广泛应用，使用益生菌制剂补充乳杆菌而抑制致病菌增殖，重建阴道微生态环境而达到治疗细菌性阴道炎的目的。然而有研究报道，单一使用益生菌制剂治疗细菌性阴道炎并无法获取确切疗效[14]。本研究通过采用甲硝唑凝胶联合益生菌制剂治疗孕早期细菌性阴道炎，结果显示两组患者治疗前阴道pH值及阴道分泌物Nugent评分差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后两组患者阴道pH值及阴道分泌物Nugent评分均显著低于治疗前，且联合治疗组患者明显低于益生菌组，差异有统计学意义(P＜0.05)。上述结果反映出单一益生菌或甲硝唑凝胶联合益生菌均能有效改善孕早期细菌性阴道炎患者阴道pH值及阴道分泌物Nugent评分，但是甲硝唑凝胶联合益生菌对患者阴道pH值和阴道分泌物Nugent评分的改善程度更加明显。此外联合治疗组治疗总有效率为97.33%，明显高于益生菌组的85.45%，差异具有统计学意义(P＜0.05)，提示联合治疗组临床疗效更加确切。分析认为，甲硝唑凝胶联合益生菌制剂治疗孕早期细菌性阴道炎，能够充分发挥甲硝唑凝胶抗菌谱广之效，快速抑制阴道致病菌增殖[15]；益生菌制剂的使用则补充乳杆菌等菌群种类与数量，加速阴道微生态环境重建，从而利于该病的临床治疗。相关研究表明，细菌性阴道炎往往伴发严重的周身炎症表现[16]。本研究通过对两组患者治疗前后阴道灌洗液中炎症因子水平的比较，发现治疗后两组患者阴道灌洗液IL-6、IL-8水平均明显低于治疗前，且联合治疗组患者明显低于益生菌组，差异有统计学意义(P＜0.05)，提示联合治疗组对降低患者阴道炎症因子及炎症反应程度均有积极效果。通过比较两组患者妊娠结局，结果显示联合治疗组不良妊娠结局发生率为10.67%，明显低于益生菌组的23.64%，差异具有统计学意义(P＜0.05)。表明甲硝唑凝胶联合益生菌制剂治疗孕早期细菌性阴道炎能够显著降低不良妊娠结局的发生风险，改善母婴妊娠结局。分析认为，甲硝唑凝胶联合益生菌制剂能够迅速改善阴道微生态环境失衡，降低细菌性阴道炎对妊娠中孕母及胎儿的影响，从而有利于降低不良妊娠结局发生风险。不过本研究仍有部分患者治疗无效，分析其原因可能与感染较重以及对甲硝唑耐药有关，临床上对于这部分患者可以再次治疗或者应用其他药物治疗，如可以选择局部应用制霉素等方法。

综上所述，甲硝唑凝胶联合益生菌制剂治疗孕早期细菌性阴道炎疗效确切，能够有效改善患者阴道微生态环境和抑制炎症反应，从而降低不良妊娠发生风险，值得临床推广应用。