Graves病中促甲状腺激素受体抗体与甲状腺功能、用药剂量及时间相关性分析

孙滢 王镁 赵鹏鹏 李雪 张明瑞 田若粒 单雪薇 陈方旭

作者单位：1 辽宁中医药大学研究生院（在校研究生），辽宁 沈阳 110032

2 辽宁中医药大学附属医院内分泌科，辽宁 沈阳 110032

甲状腺功能亢进症（Hyperthyroidism，简称甲亢）是甲状腺激素、甲状腺功能变化等引发的一种临床综合性疾病。国外文献显示，甲亢的患病率为0.2%～1.3%[1]。甲亢最常见的病因是Graves 病。该病不仅属于人体器官免疫性甲状腺疾病，同时还是因人体所分泌的甲状腺激素较多而引发的常见疾病[2]。Graves 病的发病机制尚不明确，多项研究表明，血清促甲状腺激素受体抗体（Thyrotropin receptor antibodies，TRAb）是导致Graves 病起病、发展的主要免疫标志[3]。抗甲状腺药物（Antithyroid drugs，ATD）的特点是具有可逆性，是治疗Graves 病的基础方法。至今，已有多项研究显示Graves 病治疗前的病情与治疗效果有关。因此本研究拟观察新诊断Graves 病患者在接受ATD 治疗TRAb 滴度的变化，分析TRAb与甲状腺功能、用药剂量及时间的相关性。

1 材料与方法

1.1 一般资料选择2019年5月～2021年5月于辽宁中医药大学附属医院内分泌门诊就诊的137例初诊Graves 病患者，无脱落病例，其中男24 例，女113 例；年龄22～75 岁，平均（45.29±6.59）岁。纳入标准：①符合Graves 病诊断标准[4]；②3 个月内未接受其他治疗方法；③接受随访者；④依从性良好者。排除标准：①甲状腺切除术后复发或接受131Ⅰ治疗者；②存在心脑血管严重疾病者；③存在外科手术、严重创伤等应激性刺激者；④妊娠和哺乳期者；⑤合并其他自身免疫性疾病者；⑥有甲状腺疾病家族史者；⑦病例资料缺失，且患者不能配合补充者。

1.2 方法治疗分为初治期、维持期两个阶段。初治期：所有患者均服用甲巯咪唑（Methimazole，MMI）10～30mg/d 治疗，以4 周为1 个周期复查血清中甲状腺激素水平。维持期：患者使用MMI＜5mg，血清中甲状腺激素水平仍可以保持平稳，复查周期为4～12 周。使用最低剂量药物治疗半年后，于4～6 个月进行复查。比较不同时期药物治疗前后促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺素（FT4）及TRAb 的情况及变化，并检测TRAb阳性率及滴度。检测采用罗氏Cobas e602 全自动免疫分析仪进行测定，血清TSH（正常参考范围0.27～4.2μIU/ml）、FT3（正常参考范围3.1～6.8pmol/L）、FT4（正常参考范围12～22pmol/L）、TRAb(正常参考范围≤1.75IU/L)。

1.3 统计学方法采用SPSS 22.0 统计软件进行数据分析，正态分布的资料采取±s、%表示，采用t、χ2检验；非正态分布的计量资料采取中位数(四分位间距)[M(P25，P75)]表示，多个相关样本比较采取FridemanM 检验；相关性采取Spearman 秩相关分析。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TRAb 的变化趋势137 例患者在初治期、维持期TRAb 阳性率分别为97.08%（133/137）、35.04%（48/137），TRAb 的滴度分别为（22.71±3.53）IU/L、（2.68±0.62）IU/L，两个时间段的血清TRAb 阳性率及平均值比较差异均具有统计学意义(χ2=46.695，P=0.000）。见表1。

表1 TRAb 的变化趋势

2.2 血清FT3、FT4、TSH 水平比较初治期、维持期FT3、FT4、TSH 水平差异有统计学意义（P＜0.01）。见表2。

表2 治疗中血清FT3、FT4、TSH 水平比较[n=137，M（P25，P75）]

2.3 TRAb 滴度和TSH、FT3、FT4 等指标的相关性分析血清TRAb 滴度在初治期、维持期等阶段与血清TSH、FT3、FT4 不存在相关性（P＞0.05），采取Spearman 秩相关分析。见表3。

表3 TRAb 滴度和TSH、FT3、FT4 等指标的相关性分析

2.4 血清TRAb 滴度在初治期、维持期与药物剂量、治疗时间相关性分析137 例Graves 病患者在初治期、维持期的药物剂量分别为（14.5±15.7）mg、（6.2±4.8）mg，治疗时间分别是(2.23±0.66)个月、（4.55±1.62）个月。患者的血清TRAb 滴度在初治期和药物剂量呈正相关（r=0.659，P=0.048），与治疗时间不存在相关性（r=0.052，P=3.523）；血清TRAb滴度在维持期与药物剂量、治疗时间等均呈正相关（r=0.695，P=0.003；r=0.662，P=0.001）。见表4。

表4 血清TRAb 滴度在初治期、维持期与药物剂量、治疗时间相关性分析

3 讨论

TRAb 滴度增加是导致Graves 病发病的主要病因之一，新诊断的Graves 病患者TRAb 阳性率为80%～100%[5]。MMI 可以有效抵抗机体中过氧化物酶的活性率，抑制活性碘的生成，此外还可以影响免疫球蛋白的生成，使甲状腺的原氨酸得以平稳[6]。ATD 治疗方便且不会对甲状腺造成不可逆的损害，长期低剂量ATD 成为治疗Graves 病的有效方法[7]。Syme 等[8]认为小剂量ATD 维持治疗至TRAb 恢复正常水平，一定程度上可减少Graves 病的复发几率。

本研究结果显示，随着ATD 治疗时间的推移，从初治期到维持期,TRAb 阳性率从97.08%下降至35.04%，由此可见，Graves 病患者TRAb 滴度会随着疾病发展而变化，与病情有直接联系，因而临床通过检测TRAb 的滴度来判断患者的病情发展情况以及治疗效果。国外研究[9]表明，TRAb 是Graves病治疗期间和预后病理生理的一个重要指标，可通过免疫调节降低血清TRAb 浓度和甲状腺组织的减少。Lauberg 等[10]在一项前瞻性研究中评估了Graves 病治疗对TRAb 滴度的影响，从基线到治疗开始后5年对TRAb 进行连续测量。经ATD 治疗的患者TRAb 逐渐下降，18 个月后70%～80%的患者TRAb 消失。但是大约三分之一接受ATD 治疗的患者停药后病情复发，复发时水平进一步升高，但低于基线值。Tun 等[11]研究报道，在诊断时和停用MMI 治疗时较高的TRAb 水平与较高的复发风险相关。所以临床要不断提高TRAb 阳性率检测技术水平，有效提高Graves 病诊断效果，及时预防Graves 病复发[12]。TRAb 通过增加透明质酸的合成，并通过激活PI3 激酶促进眼眶成纤维细胞和前脂肪细胞的脂肪生成，从而影响Graves 眼病的发病机制[13，14]。可知，TRAb 是Graves 病的关键调节因子。

根据上述研究发现，在初治期Graves 病患者TRAb 滴度与治疗时间并无直接性的关联。随着研究不断深入发现，随着TRAb 滴度不断升高，ATD治疗时间及药物剂量逐渐增大，这也就说明TRAb滴度越高，甲状腺自身免疫强度越强，需要ATD 剂量越大，治疗时间也就越长，可能其复发和治疗失败的可能性也就越大[15]。国外一项历时10年的前瞻性研究[16]显示，在Graves 病的初始阶段，患者的年龄、性别、甲状腺功能以及甲状腺的肿大程度对病情预后均无预测价值，但患者的初始TRAb 对最终治疗结果具有很高的参考价值。国内的一项研究[17]显示，观察Graves 病患者接受ATD 治疗后TRAb 滴度的变化，将患者按TRAb 滴度高低程度分为三组，结果显示，高活性组患者TRAb 的水平明显高于中、低活性组患者。TRAb 滴度越高，ATD治疗时间越长，所需药物剂量也就越大，本研究结果与上述结果[17]大部分一致。

综上所述，新确诊Graves 病患者随着一段时间的治疗，患者的TRAb 阳性率与TRAb 滴度在不断下降，而TRAb 滴度如出现反复或者并未下降，那么便需要延长治疗时间及增加药物剂量。因此，对于新诊断Graves 病患者，不仅要关注患者的甲状腺激素水平，还需要结合TRAb 滴度。