安罗替尼联合伊立替康二线治疗小细胞肺癌临床效果研究

王瑜 王芳

作者单位：1 商丘市第一人民医院肿瘤三科，河南 商丘 476000

2 河南省胸科医院呼吸内科，河南 郑州 450000

小细胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC）是临床常见的恶性肿瘤，发病后患者多表现出咳嗽、咳痰及呼吸困难等症状，若无法及时治疗，极有可能引发促肾上腺激素（ACTH）综合征、类癌综合征或肌无力样综合征等并发症，威胁患者生命安全[1]。现阶段，临床采用含铂双药对该类患者开展一线治疗，常见方案为泊苷联合顺铂/卡铂或伊立替康联合顺铂/卡铂，虽能取得一定的效果，但部分患者在初次接受治疗后，多会出现复发和转移情况，导致治疗失败[2]。目前临床已有研究证实，采用单一药物对SCLC 患者开展二线治疗可取得的效果有限[3]。安罗替尼常用于成人晚期胰腺癌和非小细胞肺癌的治疗，是一种有效、高选择性的表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂[4]。基于此，本研究将选取我院2018年1月～2020年2月收治的120 例SCLC 患者作为研究对象，分别采用单一伊立替康和伊立替康联合安罗替尼的方式对其进行治疗，对两种治疗方法的临床效果进行对比分析。

1 材料与方法

1.1 一般资料选取我院2018年1月～2020年2月诊治的120 例SCLC 患者作为研究对象。采用随机数字表法分为两组。对照组60 例，其中男33 例，女27 例；年龄23～88 岁，平均（56.24±4.26）岁；燕麦细胞型23 例，中间细胞型18 例，复合燕麦细胞型10 例，神经内分泌型9 例。观察组60 例，其中男35例，女25例；年龄25～90岁，平均（56.34±4.28）岁；燕麦细胞型25 例，中间细胞型17 例，复合燕麦细胞型11 例，神经内分泌型7 例。两组患者基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求。

纳入标准：①经病理检查或X 线胸片检查确诊为SCLC；②一线治疗失败；③预计生存期≥3 个月；④美国东部肿瘤协作组（Easterm cooperative oncology group，ECOC）体力状况评分0～ 1 分；⑤自愿参与并签署知情同意书。

排除标准：①对安罗替尼和伊立替康过敏的患者；②合并其他恶性肿瘤的患者；③CT 或MRI 检查发现肿瘤与大血管分界不清的患者；④合并动/静脉血栓的患者；⑤合并严重精神疾病，认知功能障碍的患者。

1.2 方法对照组采用伊立替康（山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司，国药准字H20113455，规格：2ml:40mg）对患者进行治疗，治疗开始后第1 天和第8 天，采用65mg/m2伊立替康对患者进行静脉滴注，21 天为1 个化疗周期。

观察组：联合应用安罗替尼（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20180002，规格：12mg）和伊立替康治疗。治疗开始后第1 天和第8 天，采用65mg/m2伊立替康对患者进行静脉滴注；第1～14天，采用安罗替尼胶囊，12mg/次，1 次/天，14 天后停药7 天，1 个周期为21 天，计划治疗6 个周期，每2 个周期进行疗效评价。针对出现Ⅲ～Ⅳ度不良反应（白细胞下降、高血压或乏力）的患者，下个疗程可适当延迟1～7 天或减少25%的用药剂量，安罗替尼可下调至10mg。第4～6 个疗程停用伊立替康，仅给予患者安罗替尼口服，12mg/次，1 次/天，维持治疗至患者不可耐受或病情进展。

1.3 观察指标①临床疗效：根据WHO 实体瘤的疗效评价标准（mRECIST1.1）评估两组患者的临床治疗效果，完全缓解（Complete response，CR）：经X 线胸片检查发现病灶组织完全消失，1 个月后复查结果未发生改变；部分缓解（Partial remission，PR）：最小靶病灶长径总和缩小≤30%；病情稳定（Stable disease，SD）：基线病灶长径总和缩小；病情进展（Progressive disease，PD）：基线肿瘤病灶长径之和增加≥20%，且出现新的病灶[5]。客观缓解率（Objective response rate，ORR）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（Disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。②对两组患者治疗前后的T 细胞亚群变化情况进行检测，包括CD4、CD8、CD4/CD8[6]。③于患者治疗前后检测其肿瘤标志物，包括癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、神经特异性烯醇化酶（Neuron specific enolase，NSE）以及鳞状细胞癌抗原（Squamous cell carcinoma antigen，SCC）[7]。④分别对两组患者的不良反应发生率进行比较，主要包括白细胞减少、贫血、血小板减少及腹泻等。

1.4 统计学方法采用SPSS 22.0 统计软件对本研究数据进行处理。计量资料用±s表示，行t检验，计数资料用%表示，行χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗效果比较观察组ORR 为53.33%，高于对照组的31.67%（P＜0.05）；观察组的DCR 为86.67%，高于对照组的75.00%（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床治疗效果对比（n）

2.2 两组患者治疗前后T 细胞亚群比较治疗前两组患者CD4、CD8、CD4/CD8 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组患者CD4、CD8、CD4/CD8 水平较对照组低（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后T 细胞亚群对比（±s）

表2 两组患者治疗前后T 细胞亚群对比（±s）

组别nCD4（%）CD8（%）CD4/CD8治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组60 30.24±2.54 35.35±2.4725.35±2.14 24.35±2.241.25±0.242.14±0.32观察组60 30.68±2.16 31.25±2.2425.36±2.45 20.31±2.251.24±0.681.63±0.25 t 1.0229.5240.0249.8570.1079.728 P 0.3090.0000.9810.0000.9150.000

2.3 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平比较治疗前两组患者CEA、NSE、SCC 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后观察组CEA、NSE、SCC 水平明显低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平对比（±s）

表3 两组患者治疗前后肿瘤标志物水平对比（±s）

组别nCEA（ng/ml）NSE（U/ml）SCC（ng/ml）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后对照组60 56.24±5.24 26.31±3.2419.35±2.34 15.32±1.2418.68±2.36 13.35±2.14观察组60 56.81±5.35 13.24±2.5618.74±2.588.24±1.2318.64±2.41 10.25±2.36 t 0.59024.5171.35731.3400.0927.537 P 0.5570.0000.1780.0000.9270.000

2.4 两组患者不良反应发生率比较治疗后观察组患者的不良反应发生率为8.33%，高于对照组的5.00%，但差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应发生率对比（n）

3 讨论

SCLC 的发病机制较为复杂，主要与年龄、免疫及合并呼吸道疾病等因素相关[8]。既往研究中[9]，临床多在SCLC 患者一线治疗失败后，采用伊立替康对其开展二线治疗，虽能取得一定的效果，但单一用药作用有限。多项研究表明，联合用药在SCLC 二线治疗中抗肿瘤效果良好。

安罗替尼和伊立替康是临床常用于治疗SCLC的二线药物。本研究结果显示，观察组经治疗后，临床治疗有效率达53.33%，而对照组仅为31.67%；治疗后观察组患者的DCR 高达86.67%，对照组仅为75.00%，说明采用安罗替尼和伊立替康联合对SCLC 患者治疗，可在一定程度上提高临床治疗效果，同时还能在一定程度上稳定病情，控制疾病的进展。究其原因，安罗替尼属于新型小分子TKI，进入人体后能对VEGFR1～3、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）α 和β、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）1～4 和干细胞生长因子受体c-Kit 等多个靶点产生强效抑制作用[10]。伊立替康属于细胞毒类药物新家族喜树碱的半合成衍生物之一，进入人体后能够有效抑制肿瘤细胞复制和转录[11]。通过安罗替尼和伊立替康联合治疗的方式，可发挥出协同作用，一方面能够提高安罗替尼的强效抑制作用；另一方面还能在一定程度上增强伊立替康抑制肿瘤细胞复制和转录的作用，在控制SCLC 病情进展和提高患者临床治疗效果方面可发挥出至关重要的作用[12]。本研究结果显示，经治疗后观察组T 细胞亚群指标水平均比对照组低；相较于对照组而言，观察组治疗后肿瘤标志物指标水平明显更低（P＜0.05）。结果表明，采用安罗替尼和伊立替康联合对SCLC 患者进行治疗，可在一定程度上增强患者的免疫功能，同时还能在一定程度上缓解患者病情。究其原因，伊立替康是拓扑异构酶-Ⅰ的特异性抑制剂，进入人体后拓扑异构酶-Ⅰ能够与DNA链复合体稳定结合，使得DNA 链断裂，导致肿瘤细胞死亡[13]。安罗替尼作为多靶点抗血管生成药物，进入人体后不仅能够抑制肿瘤的生长，还能在一定程度上阻碍肿瘤血管的生成，其抗肿瘤效果十分显著[14，15]。本研究结果显示，治疗后观察组患者的不良反应发生率为8.33%，高于对照组的5.00%，但差异无统计学意义（P＞0.05），联合应用两种药物虽具有较为良好的治疗效果，但两种药物均具有一定的副作用，且安罗替尼和伊立替康在SCLC 二线治疗中的给药剂量较大，极易导致药物在患者体内蓄积，一定程度上增加了不良反应发生率，但不良反应可耐受[16，17]。

综上所述，针对一线治疗失败的SCLC 患者，联合应用安罗替尼和伊立替康对其开展二线治疗，能够增强患者的免疫功能，缓解病情，有助于进一步提高临床治疗效果。