1例残肢痛伴幻肢痛药物治疗方案分析

钱利民，张莹莹，冷佳蔚

(1.山东第一医科大学第一附属医院，山东 济南 250014；2.山东省食品药品检验研究院，山东 济南 250101)

幻肢痛(phantom limb pain，PLP)是指患者肢体被截除后，仍感觉到被截除的肢体所发生的疼痛，常与残肢痛或幻肢感并存，现有资料表明50%～80%以上的截肢患者，均伴有程度不等的幻肢痛，严重影响患者的日常生活和工作[1-2]。幻肢痛曾经被认为是一种精神及心理性疾病，而现在更多地认为是神经病理性疼痛(neuropathic pain)。截至目前，研究学者们还没有足够清楚地阐述其作用机理，普遍认为外周及中枢神经系统以及心理因素等均发挥着重要作用[3]。幻肢痛的治疗非常困难目前尚无特别有效的治疗措施，多以阿片类镇痛药、三环类抗抑郁药及抗惊厥药等为主。但单独用药效果并不理想，常需联合用药[4]。本文对1例残肢痛伴幻肢痛患者的治疗方案运用循证药学的思维进行分析讨论，并对患者用药进行分析，具体总结如下。

1 病例资料

患者，男，47岁，因“左上肢外伤截肢后伴疼痛4年”入院。

现病史：患者4年前因左上肢外伤，左手离断，“断肢再植手术”失败，进行“截肢术”，术后1个月出现疼痛，于外院再次手术，左上肢自腋下部位截肢。具体手术方式不详，术后仍存在疼痛：疼痛为阵发性，每小时发作1次，每次约1 min，胀痛，发紧感，口服泰勒宁每天5～7粒，加巴喷丁每天2.7 g，发作时感左手存在。门诊行B超检查示：左侧肌间沟部位神经瘤形成。门诊以“残肢痛、幻肢痛”收入院，患者自发病以来，饮食尚可，睡眠差，每天睡眠约3 h，大小便正常，体重无明显变化。

入院诊断：残肢痛；幻肢痛。

治疗过程：患者入院NRS 6分，疼痛影响睡眠，入院后给予度洛西汀肠溶胶囊60 mg，po，qd，加巴喷丁胶囊 0.6 g，po，tid，卡马西平片 0.2 g，po，tid，羟考酮缓释片 10 mg，po，q12 h，甲钴胺片0.5 mg potid，阿普唑仑片 0.8 mg，po，qn。入院后第2天疼痛NRS 8分，羟考酮缓释片 增至20 mg，q12 h。入院后第3天行左侧臂丛残端神经瘤射频消融术，术后疼痛较为明显，加用丁丙诺啡透皮贴 5 mg 外用st，吲哚美辛栓 100 mg，qn，st，塞来昔布胶囊 0.2 g,qd。入院后第4天，由于患者入院以来，血压一直控制在140～171/80～110，加用缬沙坦胶囊降压治疗。第5天NRS 8分，加用曲马多缓释片 100 mg，st。入院后第7天考虑上次治疗可，诉有颈部及腋下疼痛，较上次治疗前缓解，但仍压痛明显，发胀及发紧感减轻，仍有幻肢痛。行痛点射频热凝毁损+左侧C5神经根阻滞+针刀松解术。治疗后并减少加巴喷丁的用量，由0.6 g，po，tid减为0.5 g，po，tid。入院后第10天行左侧C4横突+左臂痛点AAS注射术，治疗后并减少加巴喷丁的用量，由0.5 g，po，tid减为0.4 g，po，tid。入院第11天，患者左臂及颈部稍疼痛，幻肢痛仍存在，NRS4分较住院前减轻，加巴喷丁减量后未诉疼痛加重。12日出院，出院带药：加巴喷丁胶囊 0.4 g，po，tid(1盒48粒)；度洛西汀肠溶胶囊(欣百达)60 mg，po，qd(1盒14粒)；氟比洛芬凝胶贴膏 40 mg 外用(6贴)。

2 用药分析及讨论

2.1 卡马西平用于幻肢痛是否合理？ 目前没有幻肢痛的相关指南或专家共识，遵循或参考其他类型神经病理性疼痛的指导原则。然而，考虑到疼痛的病因学和病理生理学各种异质性，或许可能不完全适合PLP。因此，幻肢痛的药物治疗我们基于循证药学方法进行分析讨论。

根据《神经病理性疼痛诊疗专家共识》[5]，神经病理性疼痛一线药物有：(1)钙离子通道调节剂(如普瑞巴林、加巴喷丁)；(2)抗抑郁药：①三环类抗抑郁药：阿米替林；②5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制药：文拉法辛，度洛西汀；(3)局部利多卡因：带状疱疹神经痛一线用药；(4)卡马西平、奥卡西平：三叉神经痛的一线用药。二线治疗药物有：曲马多、阿片类药物及其他药物(如美金刚、美西律以及某些抗癫痫药等)。指南中未提出卡马西平可用于除三叉神经痛之外的其他神经病理性疼痛。

查阅卡马西平与幻肢痛的相关文献显示，目前所有的经验均是个案报道[6-7]，所用剂量范围400～1 400 mg·d-1，血药浓度水平8～12 μg·mL-1，缺少卡马西平治疗幻肢痛的双盲对照研究。因此，在一篇幻肢痛药物治疗的综述[7]中，将卡马西平用于幻肢痛的文献证据级别定为AE(anecdotal evidence from case reports)。所以，我们认为卡马西平用于幻肢痛证据级别较低，卡马西平用于幻肢痛不合理。

2.2 非甾体抗炎药用于幻肢痛是否合理？ 传统的非甾体抗炎药因用于减轻各类神经病理性疼痛疗效不佳且容易引起相关不良反应，故很少用于神经病理性疼痛的治疗[8]。查阅非甾体抗炎药与幻肢痛的相关文献，没有相关研究。然而，在一篇“截肢影响病人幻肢疼痛的因素:回顾性研究”[9]中提出：“麻醉类型和术后疼痛程度与幻肢疼痛的发生无关。目前的资料提示，非甾体抗炎药和糖尿病患者术前疼痛不足会影响幻肢疼痛的发展。所以，非甾体抗炎药用于治疗幻肢痛没有相关文献依据，但截肢术中非甾体抗炎药的使用可能会减少幻肢疼痛的发展。因此，该患者使用吲哚美辛栓、塞来昔布胶囊及氟比洛芬凝胶贴膏不合理。

2.3 潜在的药物相互作用 由于幻肢痛的治疗非常困难目前尚无特别有效的治疗措施，因此给予患者多种不同作用机制的药物，包括钙离子通道调节剂加巴喷丁；5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制药度洛西汀；抗惊厥药卡马西平；非甾体抗炎药吲哚美辛栓、塞来昔布胶囊及氟比洛芬凝胶贴膏；阿片类药物羟考酮缓释片、丁丙诺啡透皮贴及曲马多。

曲马多为阿片类中枢性镇痛药，还可以用于抑制神经元对去甲肾上腺素的再摄取并促进5-羟色胺的释放。临床上含5 -羟色胺的抗抑郁药与曲马多同时使用都可能导致5-羟色胺综合征的药物相互作用。所以，患者长期医嘱中使用的度洛西汀和曲马多可能会发生5-羟色胺综合征。5-羟色胺综合征为服用5-羟色胺能药物(如氯丙咪嗪、氟西汀、5-羟色胺酸等)或合用5-羟色胺能药物和单胺氧化酶抑制剂而引起的一组症状群[10]。为一种自主神经机能亢进、精神状态改变和神经肌肉异常的临床三联征，但并非所有患者都存在这三种表现。研究发现，所有的可导致中枢5-HT能神经传递增加的药物或联合用药均有引起5-HT综合征的潜在风险。但是困难的是，一般临床上轻微的症状可能很容易被忽略，而无意中加大药物的剂量或联合服用具有促5-羟色胺的药物，则可能引起更严重的临床不良反应[11]。

通过查阅文献，确实有度洛西汀和曲马多同时使用发生5-HT综合征的个案报道[12]。另外，我们还需关注的是二者合并使用多大剂量、多长时间可能会发生5-HT综合征。在一篇“曲马多引起的5-HT综合征”的综述[13]中，提到了所有曲马多与抗抑郁药联合使用发生5-HT综合征，曲马多剂量50～400 mg·d-1不等，事件发生的时间曲马多使用后12 h～4周后不等，个体差异显著，这也提醒我们对这一诊断保持警惕的重要性。因此，该患者长期使用度洛西汀，即使偶尔使用一次曲马多也应关注5-HT综合征的发生，以免引起更严重的不良反应。

3 总结

该患者为残肢痛伴幻肢痛，给予多种不同作用机制的药物：钙离子通道调节剂加巴喷丁；5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制药度洛西汀；抗惊厥药卡马西平；非甾体抗炎药吲哚美辛栓、塞来昔布胶囊及氟比洛芬凝胶贴膏；阿片类药物羟考酮缓释片、丁丙诺啡透皮贴及曲马多，同时先后进行微创治疗或神经调控治疗：左侧臂丛残端神经瘤射频消融术、痛点射频热凝毁损+左侧C5神经根阻滞+针刀松解术、左侧C4横突+左臂痛点AAS注射术，出院时疼痛较住院前减轻，NRS 6-4分。

通过运用循证药学的思维对该患者用药进行分析讨论，发现存在问题主要有：①卡马西平用于治疗幻肢痛所有的经验均是个案报道，且剂量范围较大，循证证据级别较低；②因减轻各类神经病理性疼痛疗效不佳且容易引起相关不良反应不推荐传统的非甾体抗炎药用于幻肢痛；③所有含5-羟色胺的抗抑郁药与曲马多同时使用都可能导致5-羟色胺综合征的药物相互作用，患者的表现个体差异显著，应警惕其发生。只有通过对疑难病例运用循证药学的思维进行分析讨论，总结出临床不合理用药产生的原因，加强与临床医师的沟通，总结经验，才能为将来减轻患者用药风险及提高药学服务质量打下良好的基础。