中介素与临床相关疾病的研究进展

刘香俊，娄真帅，李倩

(皖南医学院弋矶山医院急诊内科，安徽 芜湖 241001)

降钙素/降钙素基因相关肽谱系分子包括降钙素、降钙素基因相关肽、肾上腺髓质素和胰淀素等，存在于体内各个组织，是人体内环境稳态维持的重要组成部分，在体内发挥着十分重要的调节作用。之后通过系统发育分析法从哺乳动物和硬骨鱼类中鉴定中介素(intermedin，IMD)属于该家族新成员。目前关于中介素的研究多处于动物模型、细胞水平等方面，本文综述近年关于中介素在冠心病、糖尿病肾病、急性呼吸窘迫综合征、脓毒症、肿瘤、缺血性脑卒中等疾病的临床研究，意在探讨中介素的临床意义，旨在为中介素应用于临床提供一定依据和参考。

1 中介素的生物学效应

IMD也称肾上腺髓质素-2，体内分布范围广，在多种组织内均可表达，如神经系统、心脏、肾脏、肺、胃肠道、子宫、卵巢和胸腺等。IMD生物学效应[1]主要通过介导蛋白与降钙素样受体(calcitonin receptor-like receptor，CRLR)、受体活性修饰蛋白(Receptor active modified protein，RAMP)结合形成受体复合物发出信号，并激活cAMP依赖性通路调节机体功能。病理状态[2-5]下ICAM-1和P-选择素等粘附因子生成增加，推进炎症细胞如巨噬细胞，中性粒细胞的聚集，释放巨量炎症介质，同时，活性氧(reactive oxygen species，ROS)能够与蛋白质、脂质、核酸和碳水化合物结合，促进细胞凋亡和坏死，IMD在激活cAMP后，上调超氧化物歧化酶(SOD)活性，抑制ROS对ICAM-1和P-选择素募集作用，发挥抗炎、抗氧化应激、抗凋亡和参与血管重塑等作用。研究[6]表明，IMDmRNA表达水平增加，IMD可非选择性与不同表型CRLR/RAMP结合，但与CRLR受体亲和力更高，同一般降钙素基因相关肽家族优先结合RAMP不同，这是IMD在体内发挥广泛生物学效应的基础。

2 中介素与临床相关疾病

2.1 中介素与冠心病

冠心病(cornory heart disease，CHD)指冠状动脉形成粥样硬化的基础上，血管弹性减低，血管纤维化致管腔狭窄、阻塞，进而导致心肌血流灌注不足，引起心脏功能及结构损伤所致的心脏病，最终可引起患者全心衰竭，其病理生理基础是内皮细胞损伤所致斑块形成、破裂，形成血栓，引起血管闭塞。根据《中国卫生健康统计年鉴2019》[7]，2018年冠心病病死率接续2012 年以来的升高态势。潘凯等[8]选取冠状动脉造影正常者 25 例为参照组，52例造影异常者为ACS组，晨起空腹抽肘静脉血测量IMD水平，研究[9]显示，ACS组患者内源性IMD浓度显著高于对照组，这表明当冠状动脉发生损伤时，机体组织IMD基因表达增加，内源性生成IMD增多，IMD作为一种关键的血管活性小分子，对血管起到保护作用，其保护机制可能与抑制内皮细胞释放内皮细胞特异性分子-1(endothelial cell specific molecule-1，ESM-1)有关。研究表明，ESM-1激活内皮细胞，推进内皮细胞向平滑肌纤维细胞转化、增生，促进动脉粥样硬化病程进展。和凤等[10]研究表明，在大鼠心肌血流灌注不足后再供血模型中，氧自由基的大量生成并堆积是造成心肌细胞损伤的主要因素。而外源性应用IMD可以减少大鼠缺血后再灌注引起的心肌细胞功能及结构受损、增加心室率、提高心肌收缩力和左心室压力，同时抑制丙二醛等心肌毒性小分子产生。此外，蔡晨[11]等研究显示IMD可抑制NLRP3炎症小体产生炎症因子，减轻炎症反应对心脏结构再塑和保护心肌功能。以上研究表明，IMD通过减少ESM-1生成，抑制氧化应激，阻碍心肌毒性炎症物质NLRP3的产生延缓冠心病病程进展，同时还可测定机体内源性IMD浓度作为评估ACS危险程度的指标，用于对患者病情及预后生活质量评价，为冠心病的病情评估提供新的指标，但其在临床上的应用，还有待更多相关研究加以明确。

2.2 中介素与糖尿病肾病

糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病晚期机体微循环障碍主要的并发症之一，为当下引起晚期肾衰竭的重要因素。由于DKD发病机制过于复杂，临床上常用的血管紧张素转换酶抑制剂或者血管紧张素受体阻断剂类药物、抗血小板和改善微循环等传统药品的治疗效果，并不能满足人们的期望，这就有待新的治疗方式用于DKD治疗。研究[12]显示，未折叠蛋白反应即内质网应激反应，在DKD病程进展中发挥重要效用。李娟芝等[13]研究发现，内质网应激可导致肾小球上皮细胞受损，进而使肾脏功能减退。此外，对DKD患者肾脏活检显示，足细胞结构形态及功能改变，是引起肾脏损伤，导致肾功能下降的另一重要因素。因此抑制内质网应激和维护足细胞功能可能成为治疗DKD的一种方式。Wang Y等[14]选取老鼠肾小管上皮细胞分为3组(对照组、糖尿病组、IMD治疗组)进行研究，发现糖尿病组小鼠足细胞胞膜突触蛋白、nephrin和podocin的表达受抑制，同时内质网转录因子ATF4和CHOP的表达增加，引发内质网应激反应，随后观察到IMD治疗组小鼠，足细胞胞膜膜胞膜蛋白表达明显高于糖尿病组，内质网转录因子的基因表达水平也明显降低，这表明IMD通过抑制内质网应激反应、保障足细胞结构和功能的完整性，降低高糖状态下肾脏损伤程度，保护肾脏功能。以上研究证明，IMD在糖尿病肾病的病程进展中对机体起到保护作用，它在分子水平上抑制肾脏损害因子的产生，减少高糖环境对肾脏结构和功能的破坏，发挥其保护功能。目前尚缺乏IMD与临床DKD的相关研究，IMD在临床上的应用还没有得到广泛重视，通过其基础实验研究发现，IMD可能成为一种治疗DKD的新方式，这就有待更多临床工作者和研究人员进行探讨。

2.3 中介素与急性呼吸窘迫综合征

急性呼吸窘迫综合征(ARDS)是指各类肺组织内外侵袭因子引起的急性弥漫性肺组织损伤，肺组织气体交换障碍，机体血氧饱和度进行性下降，逐步进展为急性呼吸衰竭。ARDS的病理基础是失去调节的级联炎症瀑布反应和肺泡微血管屏障障碍。当机体肺组织受到致病因素侵袭时[15]，炎性细胞大量激活，释放炎症介质和促炎因子，从而损伤肺泡毛细血管屏障功能。肺泡毛细微血管屏障功能损伤导致肺泡毛细微血管通透性升高[16]，进一步提升肺组织结构及功能损伤。Shulei Fan等[17]选取51名ARDS组，30名健康志愿者作为对照组，实验发现，ARDS患者的内源性IMD浓度明显高于对照组，且IMD浓度随着病情的加重而下降，这表明IMD可能在在ARDS早期起到抑制肺组织损伤，保护肺功能的作用，随着病程进展，内源性IMD消耗量过大，机体无法代偿，内源性IMD浓度下降。IMD对ARDS患者的保护机制可能体现在以下两个方面：IMD减少了IL-6、TNF-αmRNA和IKBα的表达，降低了机体炎症因子水平，抑制炎症瀑布反应的进展；同时IMD可明显修复肌动蛋白细胞骨架分布，从而降低因炎症介质导致的细胞高通透性，保护内皮细胞，降低内皮细胞凋亡率，继而保护肺泡毛细血管屏障功能。此外。有研究[18]报道，体外注射IMD可以抑制肺微血管胶原蛋白的产生，从而抑制肺微血管结构重塑，减轻肺血管损伤，同时IMD可以抑制ARDS引起的肺动脉高压，减轻血管阻力，提高肺血管血流灌注量，改善肺组织缺血缺氧状况。IMD对ARDS的治疗具有积极意义，目前关于中介素对ARDS的研究多关于动物模型实验，临床报道较少，实现IMD用于临床应用还需要更多的临床工作者与研究人员进行探究。

2.4 中介素与脓毒症

脓毒症是指各种原因所致感染引发机体调节反应失调导致的威胁生命的全身器官功能障碍。全世界历年脓毒症患者数量高达1900万[19]，当中约有600万患者死亡，病死率超过1/4，未死亡患者中估有300万人认知功能出现不同程度的改变，严重影响生活质量，早期辨别与得当治疗可明显提升脓毒症患者的救治率及预后生活质量。以往，关于脓毒症发病机制的研究侧重于机体的炎症反应。最新研究[20]显示，脓毒症患者的水肿表现与其血管内皮高通透性有关，由于间质和实质中大量液体积聚，进而影响到微血管灌注，导致多器官灌注不足，全身器官组织功能受损，这是脓毒症病理变化的首要因素。血管内皮钙粘蛋白(VE-cadherin，VEC)是影响微血管内皮细胞高通透性的关键成分，因炎症因子的作用，VEC位置发生偏移，导致微血管内皮的高通透性。石国翠等[21]学者选取71例脓毒症病人作为实验组，17例未患脓毒症者作为参照组研究，发现参照组内源性IMD浓度比脓毒症病人组IMD脓毒明显升高，且随着脓毒症病情的危重程度增加，IMD浓度也明显下降，这表明内源性IMD对脓毒症患者起到保护作用。梁杰佳等[22]研究显示，随着脓毒症患者病情程度加深，机体内中介素水平明显升高，当患者合并脏器损伤，其体内中介素浓度明显高于未合并脏器损伤患者。由此可见，IMD参与脓毒症的发生发展，其水平与脓毒症的严重程度具有相关性，但其在脓毒症患者体内作用的机制尚不清楚。但我们可以作出假设，IMD也许会成为脓毒症一种潜在治疗方向，同时也可能作为评估病人病况危重水平、预后生存质量的指标。

2.5 中介素与肿瘤

随着我国经济水平的提高，人们的生活方式发生了巨大改变，无规律饮食、熬夜及运动缺乏等不良生活习惯深深影响着人们的身体健康，肿瘤逐渐成为影响人们生活质量的重要原因。不同经济水平的区域，其肿瘤发生率不同，但总体趋势，恶性肿瘤发生率呈上升趋势。最新数据[23]显示，恶性肿瘤已经居于中国居民死亡原因首位，男性肺癌发生率最高，女性乳腺癌发生率最高。改善恶性肿瘤患者生活质量也是被广泛关注。刘昊[24]等学者选取88例肺癌患者为实验组，30名健康者为对照组，清晨空腹抽血，测定血浆IMD水平，结果显示，实验组血浆IMD水平明显比对照组IMD水平高，且随着实验组肺癌病程进展的加重，其IMD水平也逐渐上升，免疫荧光法显示，实验组肺组织IMD阳性率远超对照组，发生远处转移肺癌患者，其IMD浓度较无转移者升高。相关研究[25]表明，肺癌转移可能与血管内皮细胞生长因子(VEGF)有关，IMD存在激活VEGF途径的可能，从而刺激癌细胞的扩散。此外，尚海[26]等设计实验，以外源性应用IMD1-53及其受体阻断剂处理肝癌细胞，发现，随着外源性IMD浓度的增加，肝癌细胞的增殖速率也不断提升，当使用IMD1-53受体阻断剂时，肝癌细胞增殖速率，明显下降，这表明IMD可能通过某种方式促进肿瘤细胞的增殖，通过免疫荧光反应，发现IMD是通过激活Wnt信号传导促进肝癌细胞增殖。有研究[27-28]表明，IMD浓度与子宫内膜腺癌发展程度呈正相关，IMD还可通过影响乳腺癌细胞中COX-2的表达，促进乳腺癌肿瘤细胞的增殖。由上可知，IMD影响着恶性肿瘤细胞的增殖，刺激肿瘤细胞的远处转移，加快肿瘤病程进展，这表明IMD可能成为未来抗肿瘤药物的靶向目标，同时，IMD可能作为预测肿瘤病程进展的指标，为临床诊断与患者评估提供新的标准。

2.6 中介素与缺血性脑卒中

缺血性脑卒中(ischemia stroke，IS)指脑组织血管突然发生血流动力学障碍，致使脑组织缺血缺氧，缺血缺氧状态下，神经元细胞难以维持正常结构及功能，神经元细胞发生变性坏死，进而导致脑功能受损，由于脑组织各个区域在体内均发挥着重要作用，故IS患者多预后不良，严重影响患者的生活质量。研究[29]表明，IS发作持续时间越久，再次恢复脑组织血运后，脑组织结构及功能损伤反而加重，这种现象被称为缺血再灌注损伤(ischemia reperfusion injury，IRI).因此尽可能早期恢复脑组织血供是IS治疗方案的核心原则。禹文峰等[30]学者发现，缺血缺氧条件下，可以诱发心脑组织细胞出现自噬现象，自噬因子相关表达水平增加，在细胞自噬因子作用下，神经元细胞自发凋亡，这种机制在IRI过程中起到重要作用。郭鑫等[31]设计方案，选取60只大鼠分为4组，安慰组、I/R组、IMD组、3-甲基腺嘌呤(3-MA)，评估各组神经功能以及进行细胞病例观察，发现IMD组大鼠未见明显神经功能缺损症状，而I/R组大鼠出现异常神经功能症状，同时脑组织梗死灶面积较IMD组明显扩大，行免疫组化学染色，结果提示，IMD组LC3II / LC3I和Beclin1等细胞自噬因子水平明显低于I/R组，而抑制因子P62水平明显升高，应用超微显微镜观察，I/R组、IMD组、3-MA组大鼠细胞中自噬溶酶体均大量增加，但I/R组细胞结构受损程度明显较高。以上结果均提示IMD可能对IRI具有一定的抑制作用，且这种抑制作用机制与3-MA相同，通过抑制细胞自噬现象的产生，减少神经元细胞凋亡，保护脑组织功能。此外，研究[32]报道，中介素通过抑制氧化应激，减轻心肌细胞因缺血再灌注所致损伤，这种保护作用同时也被发现于肾脏缺血应激状态。中介素[33]对血管的重塑作用同样可能在缺血缺氧再灌注损伤中对机体起到保护作用。总体来说，中介素对于IRI带来的损伤具有抑制作用，可以通过抑制自噬现象、氧化应激、血管重塑等多方面发挥对机体的保护作用，这为未来治疗IRI所致不良预后具有积极意义，值得我们临床工作者深入探讨。

3 结语与展望

近年来针对中介素的研究已发现，中介素在心血管系统、呼吸系统、内分泌系统等系统器官均可表达。在多种临床疾病如冠心病、肾衰竭、ARDS、肿瘤、脑卒中的发生发展中，起着重要的作用。通过动物实验、患者体内中介素水平测定，我们得知，中介素不仅可以外源性应用控制疾病的进程进展，还可以测定内源性中介素水平评估病情。这意味着中介素在临床上的应用具有广泛的前景，一方面对疾病的治疗具有积极意义，一方面成为疾病进展、预后的评估指标，改善患者生活质量。但是中介素在病程中发挥作用的具体机制尚不清楚，这有待临床工作者与研究人员更深层次的探究，以期中介素成为临床实践的新方案，为临床治疗提供新的思路。