STING诱导的调节性B细胞破坏癌症免疫中NK细胞的功能

据Li S 2022年10月5日[Nature，2022，610（7931）：373-380.]报道，美国北卡罗来纳大学教堂山分校的研究人员发现了一种潜在的方法来克服阻断有效抗癌免疫反应的障碍，从而为在人体内进行更有效的免疫治疗提供了可能性。

肿瘤细胞周围不利的免疫环境是使用免疫疗法治疗许多实体瘤的主要障碍，特别是胰腺癌和乳腺癌，因为这种抑制性的环境可以阻止有助于攻击肿瘤的免疫反应。一种称为STING（stimulator of interferon genes）的蛋白有希望有力地触发免疫系统的多个部分并破坏业已建立的障碍。

尽管激活免疫系统来控制恶性肿瘤已引发了癌症治疗变革，但有相当一部分患者对免疫疗法无反应。靶向STING的新药物一直是医药开发的重中之重，然而临床试验显示，肿瘤对靶向STING的药物有明显的抵抗性。在临床上，为了提高STING靶向药物的有效性，需要更深入地了解这些药物如何影响肿瘤中的不同免疫细胞，因为STING对免疫的有益作用可能会被它的意料之外的免疫抑制作用所抵消。

研究人员主要关注胰腺癌的临床前模型，因为这种疾病的5年生存率只有10%，且无治疗方案。他们还将这项新的研究扩展到其他实体瘤，包括黑色素瘤、三阴性乳腺癌和肺癌。重要的是，他们在胰腺癌中观察到的情况广泛适用于其他癌症。

在这项研究中，研究人员取得了一个惊人的发现，STING的激活剂增加了调节性B细胞（一类白细胞）的数量。调节性B细胞是抑制而不是增加抗癌免疫反应，因此会成为肿瘤免疫疗法的一个障碍。进一步发现，这些细胞会分泌白细胞介素35（IL-35），这是一种免疫抑制分子，会破坏抗肿瘤免疫反应。在胰腺癌患者的B细胞中也发现了STING激活调节性B细胞中的IL-35产生，这凸显了这些发现与人类的潜在相关性。在小鼠模型中，与单独使用STING激活剂或IL-35抗体相比，通过将激活STING的药物与阻断IL-35的抗体组合使用，实现了肿瘤生长的明显减少。所产生的IL-35可以导致多方位的免疫抑制，这是胰腺癌等治疗抵抗性癌症的一个标志。研究显示，STING的激活可能是这样一个触发因素。

这项新的研究进一步显示，IL-35阻碍抗肿瘤反应的主要途径是抑制自然杀伤细胞（NK细胞）的生长，NK细胞是能够杀死肿瘤细胞的免疫细胞。以前的研究已表明，STING触发的反应可能是抗肿瘤NK细胞功能的关键。但是该研究发现了一个以前未被重视的反面情况，即STING激活剂诱导调节性B细胞分泌IL-35，这减少了NK细胞的数量，从而抑制了抗肿瘤反应。