新型口服降糖药：DPP-4抑制剂

●祝海

二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂，是一种新型口服降糖药，因其作用机制独特、疗效确定、低血糖发生率少、对体重中性作用或轻度降低、心血管安全性良好等特点受到普遍关注。DPP-4 抑制剂虽上市时间不长，因具有诸多获益优势，受到广泛重视，临床应用越来越广泛。

目前，我国上市的DPP-4抑制剂有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀。这些药物统称为格列汀类，能增加肠促胰岛素水平，属于肠促胰岛素增强剂。

什么是DPP-4抑制剂

胃肠道同样是重要的内分泌器官，肠道内分泌细胞在代谢调节中的作用日益受到重视。有研究发现，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖可引起更多的胰岛素分泌，这种现象被称为“肠促胰岛素效应”。这是由于口服葡萄糖可刺激肠黏膜产生肠促岛胰素。

人体内肠促胰岛素主要有2 种：胰高血糖素样肽1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）。研究表明，二者都能增强葡萄糖刺激的胰岛素分泌，GLP-1较GIP 具有更强的促胰岛素分泌作用。但生理性的GLP-1和GIP半衰期很短，在体内会很快被二肽基肽酶4（DPP-4）分解灭活。

DPP-4抑制剂即通过抑制DPP-4，从而抑制GLP-1和GIP的灭活，提高内源性GLP-1和GIP的水平，促进胰岛β细胞释放胰岛素；抑制胰岛α细胞分泌胰高血糖素，还能抑制肝糖输出，增加外周葡萄糖的摄取和代谢，从而改善高血糖。

DPP-4抑制剂的特点和优势

由于DPP-4 抑制剂独特的降糖机制，在临床疗效、安全性及服药依从性等方面具有一定的优势。

疗效显著 与α-糖苷酶抑制剂比较，DPP-4抑制剂能提高胰岛素水平，减少胰高血糖素释放，所以疗效稳定、作用时间更长；与磺脲类降血糖药物比较，DPP-4抑制剂不会如磺脲类一样影响胰岛功能而出现继发性失效，因此疗效更稳定。

此外，DPP-4 抑制剂除了降糖外，还有其他获益。有研究显示，其可改善胰岛β细胞功能、促进伤口愈合、减少骨折风险等。

不影响体重 DPP-4 抑制剂是葡萄糖依赖性促胰岛素分泌剂，血糖正常后不会再增加胰岛素的分泌，所以不会像胰岛素、磺脲类、格列奈类那样增加体重。

胃肠道副作用少 除个别糖友有轻微腹泻外，DPP-4抑制剂不会有α-糖苷酶抑制剂那样的胃肠道症状，如肠胀气、排气多、腹痛、腹泻等。

不良事件发生率低 DPP-4 抑制剂刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖依赖性，即在低糖时并不刺激胰岛素分泌。与胰岛素及其他促胰岛素分泌剂如磺脲类及格列奈药物比较，低血糖发生率低。同时DPP-4抑制剂不会像胰岛素、罗格列酮及吡格列酮等引起水钠潴留，故不增加心血管事件的发生率。

依从性好 DPP-4 抑制剂因低血糖及心血管事件发生率低，胃肠道副作用少，安全性及耐受性高，容易被广大糖友接受。更重要的是每天只需服用1次，对于老年糖友不容易忘记服药。

DPP-4 抑制剂的临床应用

DPP-4 抑制剂既可降低餐后血糖，又可降低空腹血糖，基线糖化血红蛋白（HbA1c）水平越高，DPP-4 抑制剂降低血糖和HbA1c 的绝对幅度越大。

DPP-4 抑制剂可单药治疗2 型糖尿病，也可与其他降糖药联合治疗2 型糖尿病，与其他降糖药联合治疗时疗效与单药治疗时相当。

DPP-4 抑制剂最常联合的降糖药是二甲双胍，其次是磺脲类、噻唑烷二酮类及胰岛素。DPP-4 抑制剂还可与两种其他降糖药联合应用，组成三联治疗。常见的三联治疗方案有DPP-4 抑制剂＋二甲双胍＋磺脲类、DPP-4 抑制剂＋二甲双胍＋噻唑烷二酮类、DPP-4 抑制剂＋二甲双胍＋胰岛素。

DPP-4 抑制剂可与多种降糖药组成固定复方制剂，其中以与二甲双胍组方最常见。目前在国内上市的DPP-4 抑制剂/二甲双胍复方制剂有：西格列汀二甲双胍片（捷诺达）、维格列汀二甲双胍片(宜合瑞）、沙格列汀二甲双胍缓释片（安立格）、利格列汀二甲双胍片（欧双宁）。

安立格中的二甲双胍为缓释剂型，故可每日给药1 次，其他DPP-4抑制剂/二甲双胍复方制剂中的二甲双胍为普通剂型，推荐的给药方法为每日2次。

DPP-4 抑制剂在各自的治疗剂量下对DPP-4的抑制率大体相似，都有较高的口服生物利用度，不受进食与否影响；而且吸收快，达峰时间通常在1～2 小时。除维格列汀一日2次给药外，其余DPP-4抑制剂都是一日1次给药。服药可以在任何时间，由于不受饮食的影响，可以是餐前或餐后。

DPP-4 抑制剂可用于老年人，且无需随年龄调整剂量。目前国内上市的5 种DPP-4 抑制剂都不适用于儿童及18 岁以下青少年；尚缺乏孕妇DPP-4 抑制剂用药经验，不推荐孕妇使用DPP-4 抑制剂。由于尚不清楚DPP-4 抑制剂是否会分泌到乳汁中，也不建议在哺乳妇女中使用。

多项DPP-4 抑制剂的安慰剂对照临床试验结果显示，DPP-4抑制剂组的总不良反应、严重不良反应、因不良反应导致停药的发生率均和安慰剂组相似。主要不良反应有鼻咽炎、头痛、上呼吸道感染等，还有一些很少见的不良反应，如血管神经性水肿、超敏反应、肝酶升高、腹泻、咳嗽、淋巴细胞绝对计数降低等。其胃肠道反应轻微，对体重没有明显的影响，不增加低血糖和肿瘤风险，也不增加关节炎和骨折风险。

来自专家共识的8条重要建议

不久前发布的《DPP-4 抑制剂临床应用专家共识》对其临床应用提出了8条重要建议：

1.对有二甲双胍禁忌证的糖尿病患者及老年糖尿病患者，DPP-4抑制剂可单药起始。

2.对二甲双胍不耐受的糖尿病患者，可换用DPP-4抑制剂。

3.对于基线HbA1c 较高的糖尿病患者，DPP-4抑制剂可作为起始联合治疗的选择。

4.对二甲双胍或其他降糖药治疗血糖不达标的糖尿病患者，尤其是餐后血糖控制不佳者，可联合DPP-4抑制剂。

5.在其他口服降糖药出现不良反应（尤其是低血糖）时，可考虑选用DPP-4抑制剂。

6.DPP-4 抑制剂与胰岛素及胰岛素促泌剂联合应用时应注意低血糖风险，可适当减少胰岛素及胰岛素促泌剂的剂量。

7.不推荐在有胰腺炎病史的患者中使用DPP-4 抑制剂。如果在使用过程中患者出现疑似胰腺炎的症状，建议停用DPP-4 抑制剂，并作相应处理。

8.对有心衰危险因素的患者，在沙格列汀和阿格列汀治疗期间应观察患者有否心衰的症状和体征；如出现心衰，应规范处理并停用这2种药。