基于数据挖掘的《中华医典》中肺纤维化的用药规律研究

肖锶瑶 于 洋 熊轶敏 刘莹芳 张纾难

1.北京中医药大学研究生院，北京 100029；2.中日友好医院呼吸中心中医肺病科国家呼吸医学中心 中国医学科学院呼吸病学研究院 国家呼吸疾病临床医学研究中心世界卫生组织戒烟与呼吸疾病预防合作中心，北京 100029

肺纤维化（pulmonary fibrosis，PF）是正常肺泡组 织损坏后异常修复导致的终末期肺脏病理改变，表现为肺间质胶原增生、成纤维细胞过度增殖、细胞外基质大量聚集、肺泡壁弹性减弱[1]，临床表现为进行性加重的呼吸困难和咳嗽[2]。PF 大致分为病因已明与病因不明两类，感染、吸烟、结缔组织病、粉尘等接触史是常见的已知病因，而大多数病因不明者被称为特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）[1-2]。目前针对PF 的治疗方式为吸氧和肺移植，药物包括糖皮质激素、吡非尼酮等，但存在机会性感染、光过敏、肝功能损害等多种副作用[3-6]，治疗手段极为有限。中医药在治疗本病上有悠久的历史，可缓解临床症状，提高生活质量[7-8]，PF 属于中医“肺痿”“肺痹”“喘证”范畴[9-10]。本研究基于《中华医典》[11]数据库，联用多种数据挖掘技术，探讨其组方用药规律，为临床治疗PF 提供思路和参考。

1 资料与方法

1.1 文献来源及检索方法

采用“肺痿”“肺痹”“喘证”作为检索词，检索《中华医典》[11]中的处方。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：用于治疗PF 的完整内服中药处方。排除标准：与PF 表现不一致、内容重复的处方及外用方、炼丹方、食疗方、针灸处方等。

1.3 数据的录入与整理

采用双人独立录入、交叉核对的方式，将选入的102 首方剂名及药物组成录入Excel 2010，建立药物数据库。根据《中华人民共和国药典（2020 年版）》[12]、《中华本草》[13]规范药物名称，如：“杏仁”规范为“苦杏仁”，“生地”“生地黄”规范为“地黄”。

1.4 数据分析

应用SPSS Statistics 20.0 软件对药物频次、频率、性味归经进行统计分析，筛选高频药物，并对高频药物进行聚类分析，生成聚类分析树状图，提取聚类结果；相关定义如下：总频次=所有药物在处方中出现的总次数，单味药频次=单味药在处方中出现的次数，单味药频率=单味药频次/处方数×100%；其中单味药频率≥10%的药物被定义为高频药。应用SPSS Modeler 18.0 软件中的Apriori 算法对高频药物进行关联规则分析及可视化处理，生成基于关联规则的复杂网络分析结构图；关联规则分析采用支持度和置信度评价药物关联的重要程度，设置最低条件支持度为10%，最小规则置信度为80%。

2 结果

2.1 中药频数分析

本研究共纳入102 首处方，中药108 味，药物总频次813 次。单味药频率≥10%的中药有24 味。其中，频率最高的中药包括甘草、茯苓、人参、麦冬、桔梗等，功效分类以补气药、补阴药、止咳平喘药为主。见表1。

表1 中药频次、频率及分类（单味药频率≥10%）

2.2 中药性味归经分析

对纳入处方中药的四气、五味、归经进行统计分析。寒性（305 次）、甘味（486 次）药物使用频率最高，温 性（297 次）、平 性（187 次）、苦 味（429 次）、辛 味（268 次）药物次之，归于肺经（641 次）药物使用频率最高，归于脾经（321 次）药物次之。

2.3 关联规则分析

采用SPSS Molder 18.0 软件对高频药物进行关联规则分析，共获得关联规则33 条。其中置信度最高的两点药物组合为麦冬配伍黄芩，置信度最高的多点药物组合为甘草配伍人参、茯苓，甘草配伍茯苓、桔梗。见表2～3。

表2 高频药物两项关联规则

2.4 可视化分析

采用SPSS Molder 18.0 软件进一步对高频药物的关联规则结果进行可视化处理，构建网络化示图，以两味药物之间连线的粗细表示药物之间关联程度的强弱关系。见图1。

图1 高频药物关联规则药物网络化示图

表3 高频药物多项关联规则

2.5 聚类分析

采用SPSS Statistics 20.0 软件对高频药物进行聚类分析，生成聚类分析树状图，提取聚类结果。第1 组（C1）：麦冬、黄芩、柴胡、半夏、当归、黄芪、五味子、阿胶、人参；第2 组（C2）：陈皮、地骨皮、茯苓、桑白皮；第3 组（C3）：苦杏仁、天冬、川贝母、知母、桔梗、款冬花、紫菀；第4 组（C4）：肉桂、生姜。见图2。

图2 高频药物聚类分析树状图

3 讨论

3.1 用药特点

药物频数统计显示，历代医家多用补益、温中、清热化痰、平喘止咳药物，反映了本病的病机以虚损为主，但有虚寒、虚热之别，如孙思邈言：“肺痿虽有寒热之分，从无实热之例”，符合特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）以肺脾肾气虚为主的证候特点[14-16]。药物性味归经分析显示，味甘、味苦、性寒、性温药物使用频率最高，甘者补之，苦者泄之，说明处方药物多具补益、降气之用，寒温药性则为纠正寒热病性所设；归经上药物多归于肺脾二经，肺将吸入的自然界清气与脾胃化生的水谷之气形成宗气，以贯心脉而行呼吸[17]，提示在补益肺气外应兼顾健运脾胃，如使用频次第二位的茯苓，除渗泄水湿使痰无所聚外，更有健脾之用，以达培土生金之效[18-20]。

3.2 药物配伍规律

高频药物的关联规则分析显示，以清热润肺药物配伍的麦冬黄芩组合置信度最高，说明上焦虚热为本病常见证型之一，如龚仕明[21]主张在滋阴润肺补气的同时加以清肺；甘草与多项药物存在配伍关系，除在处方中调和药性外，更有补气生津的作用，可与高频药物组成生姜甘草汤、甘草干姜汤、桔梗汤等。在现代药理研究中，甘草具有糖皮质激素样和抗炎作用，可减轻肺部和气道炎症反应，有效成分甘草次酸可中枢性镇咳，促进咽部、支气管黏膜分泌，使痰易于咳出[22-24]。多点药物组合显示甘草、人参、茯苓、桔梗、川贝母、紫菀、款冬花等药物之间有较强的关联，前三味药为四君子汤中的重要成分，四君子汤是平补肺脾之气的著名方剂，动物实验证明其可改善PF 大鼠肺功能[25]，提示临床上治疗PF 当以补益肺气、兼顾脾胃为本。于小林等[26]对IPF 现代处方的数据挖掘结果显示组方主要以补气、养阴、活血为主，配伍止咳、化痰、清肺等药物，与古代医籍中治疗PF 的组方特点具有一致性。

3.3 组方特点分析

聚类分析将高频药物分为4类，功效分别以补益气血、降气化痰、清热止咳、温中为主，体现了PF 治疗首要在于补益肺脾之气；其次，根据虚寒、虚热证型治以温中或清热，结合临床症状辅以降气、平喘、化痰、止咳等。值得一提的是，PF 虽为慢性虚损类疾病，但随着疾病发展，往往因虚致实，如脾胃运化失常导致痰湿内生，久病入络、气虚血瘀也将导致瘀血的产生[27-28]，在治疗中需兼顾祛除已存在的痰湿、瘀血等病理因素，才能使补而不滞[29-31]。

综上所述，本研究联用多种数据挖掘方式，对《中华医典》中治疗PF 的处方进行数据挖掘分析，明确了以益气温肺摄津和清热润肺生津为主的用药特点，以补益肺脾为核心治法，再辅以平喘、降气、化痰、止咳等治法的组方规律，为临床治疗PF 提供思路和参考。