苦豆子生物碱对溃疡性结肠炎治疗机制的研究进展

冯 平，胡文翔，张新宇，王梦瑶，李 刚，吴晨晨

(1.榆林学院 生命科学学院，陕西 榆林 719000；2.西北农林科技大学 动物医学院，陕西 杨陵 712100)

苦豆子 (Sophora alopecuroides L) 为豆科槐属多年生草本植物，民间俗称苦豆根、苦甘草，主要分布在中国内蒙古、山西、陕西、宁夏和甘肃等干旱沙漠和草原边缘地带。苦豆子具有耐旱耐碱性强，生长快，防风固沙等生态功能，为改善西北地区荒漠化和水土流失的问题、建设西北生态屏障发挥着重要的作用。最早记录苦豆子的药物学专著是中医四大经典著作之一的《神农本草经》，书中记载苦豆子具有安五脏和定志益精的作用。在《新疆中草药手册》的记载中，苦豆子的功能主治是清热燥湿、止痛杀虫，能够用于治疗急、慢性痢疾、溃疡性肠炎等疾病。炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)是慢性肠道炎症性疾病，主要是溃疡性结肠炎(Ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn's disease，CD)，其病因与发病机制尚未不明确，研究结果表明免疫因素起着重要作用[1]。进入21世纪以来，随着人民饮食习惯的改变，我国溃疡性结肠炎的发病率呈现增高趋势，而长期的溃疡性结肠炎癌变发生率高达28%[2]。目前溃疡性结肠炎西医的治疗多使用如糖皮质激素类、氨基水杨酸制剂和免疫抑制剂等化学药物，药物疗效及副作用和药物的用量成正比。中医认为溃疡性结肠炎的发生是由于先天禀赋不足，后天脾胃功能不健，中医推荐使用内服中药和中药灌肠联合治疗。有相关研究报道可以应用苦豆子为原料制作的克泻灵片等药品治疗菌痢，急、慢性肠炎和结肠炎等疾病[3]。苦豆子在中国西北地区分布较广，但是植物资源的利用率很低。因此，本文主要针对苦豆子的地理分布、苦豆子生物碱的生理特性、苦豆子对结肠炎的治疗机制进行综述，从而为提高西北地区苦豆子的附加值和利用率，及其对结肠炎的治疗机制提供新的思路和方法。

1 苦豆子的分布

苦豆子为豆科，槐属草本植物。运用中药材产地适宜性分析地理信息系统分析苦豆子的全国适宜产区，发现新疆、内蒙古、甘肃、青海、宁夏、山西、陕西、河北等8个省区的207个县市为苦豆子的最适宜产区，产区面积总和约为2532万hm2，其中内蒙古和新疆的适宜产区面积最大，分别约为1042万hm2和549万hm2，表明苦豆子的开发具有广阔的前景(表1)。

表1 我国荒漠草地苦豆子资源省区分布情况

2 苦豆子生物碱的药理作用

苦豆子的化学成分种类较多，主要有生物碱、黄酮类、有机酸类、氨基酸类、多糖类、挥发油类以及甾类、酚类等，其中生物碱为其主要活性成分。苦豆子生物碱属喹诺里西啶类生物碱。目前，从苦豆子全草及种子中提取出24种生物碱单体，其中已鉴定生物碱21种，主要有槐定碱、苦参碱、氧化苦参碱、苦豆碱、拉马宁碱、槐胺碱、新槐胺碱、N-甲基苦豆碱、烯丙基苦豆碱、Δ-脱氢苦豆碱、鹰定叶碱、三巴豆酰基季铵、臭豆碱、金雀花碱、N-甲基金雀花碱等。

苦豆子生物碱是从苦豆子全草中提取的生物碱有效成分，具有多种药理活性。目前，用于药物开发的苦豆子生物碱主要有9种(见图1)，包括槐定碱、苦参碱、苦豆碱、氧化苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱、莱曼碱、槐胺碱以及金雀花碱[4-5]。其药理作用主要有：抗肿瘤作用，体内、体外抑瘤试验证实，苦豆子总碱及多种单体生物碱均对肠炎有一定的抑制作用，包括溃疡性结肠炎、克罗恩病、回肠炎等，其中抗消化道肿瘤作用较为显著；对中枢神经系统主要表现为镇静、镇痛和解热等作用；具有显著的抗病毒、抗菌、抗炎作用，能抑制多种病毒的繁殖，增强免疫调节功能和促进免疫保护[6]；对平滑肌的作用，苦豆子生物碱具有对抗由炎症介质诱导的离体回肠收缩，松弛支气管平滑肌[7]。由此可见，苦豆子及其活性成分具有多种药理作用，具有广阔的开发前景，为苦豆子资源的药用研发与资源化利用提供了重要的理论与物质基础。

图1 苦豆子主要生物碱结构

3 苦豆子生物碱对结肠炎小鼠TLR4/NF-κB通路影响

炎症性肠炎包括溃疡性结肠炎和克罗恩病。溃疡性结肠炎为现代疑难疾病之一，在发达国家发病率较高，随着我国居民生活水平的提高，该病在我国的发病率有升高的趋势。其主要症状是腹泻、里急后重、黏液脓血便等，成慢性经过，且反复发作，研究表明该病的发病机制与遗传、免疫、环境等多种因素有关，但尚不明确。

研究显示，核转录因子kappaB(NF-κB)在肠道中激活以及诱导的各种炎症因子IL-1β、IL-6和TNF-α的释放在肠道炎症的发生发展中具有重要的作用。NF-κB通常以p50-p65异二聚体的形式存在，通过与其抑制性蛋白(Inhibitor kappaB，IκB)结合，当细胞受到上游刺激因子如TNF-α、IL-1β和LPS刺激时被激活，活化后的NF-κB从胞质进入胞核，进而诱导多种基因的表达，NF-κB参与调控多种免疫反应分子和炎症反应分子，包括：TNF-α、白细胞介素、iNOS、COX2、趋化因子、黏附分子、集落刺激因子、MPO、血栓素A2和MIF等免疫反应的早期和炎症反应各阶段的许多分子[4]。研究结果表明， UC 患者发生血管栓塞性疾病的概率高于比正常人高[8]，这可能与其血液中血小板激活引起血液高凝状态有关。TLR4是近年来发现的天然免疫识别受体( pattern recognition receptors，PRR)之一，主要识别脂多糖(lipopolysacharide，LPS)并介导其跨膜信号转导，髓样分化因子88(myeloid differentiationfactor，Myd88)为TLR4信号转导途径中的主要接头蛋白，在TLR4识别相应配体后，引起信号级联最终导致核转录因子NF-κB依赖性信号通路的活化，诱导炎症细胞因子如TNF-α、白细胞介素1(IL-1)、IL-6、IL-8等基因的表达[9-10]。TLR4是人体炎症发生发展过程中重要受体之一，其对免疫微环境和炎症具有调控作用。TLR信号途径可激活核因子NF-κB，调节血液炎症介质和细胞因子的表达，起到抗炎免疫调节的作用[11]。李旺林等研究Toll样受体4在结肠炎中的作用，研究发现TLR4受体在结肠炎恢复过程中起着一定作用，起到调节炎症反应的作用，TLR4在LPS诱导的结肠炎中有恢复作用[12]。但TLR4如果过度激活，可能对宿主造成破坏性的后果，李雅琳等研究显示，在溃疡性结肠炎中，TLR4/NF-κB信号通路引发信号下游的基因表达，导致炎症因子的释放，加重炎症发生程度，提示TLR4受体及其信号转导通路可能是UC发病和发展过程的重要环节[13]。

苦豆子中最主要的活性成分为喹诺里西定类生物碱，主要包括槐果碱、苦参碱、氧化苦参碱、苦豆碱、槐定碱和槐胺碱等，民间常用于肠炎、痢疾的治疗。炎症性肠病发展过程中有多种细胞因子的参与，造成肠黏膜损伤，其发病机制目前尚不明确。TNF-α、干扰素γ共同作用改变了肠道上皮细胞的形态结构和屏障功能，使得肠黏膜与血管内皮细胞的通透性增加，损伤了肠黏膜，形成溃疡[14]。此外，研究表明在炎症性肠炎的肠道病变组织中，IL-6表达异常，且表达量与肠黏膜的损伤严重程度呈正相关[15]。Kitamura等[16]研究表明，克罗恩病患者活动期IL-6的蛋白表达和mRNA水平显著高于健康组。以上研究表明TNF-α、IL-6在炎症性肠病的发病机制中起着极其重要的作用。研究显示苦豆子具有抗炎作用，其生物碱能通降低溃疡性结肠炎小鼠血清中IL-1β和IL-6水平，促进抑炎因子IL-10表达，改善小鼠结肠炎症损伤，其机制可能与抑制NF-κB表达有关[17,18]。苦豆碱还可通过抑制PI3K/Akt/mTOR这条信号通路，抑制促炎因子的释放，改善小鼠溃疡性结肠炎的损伤程度[19]。此外，氧化苦参碱通过干预TLR9、NF-κB mRNA在炎症性结肠组织中的表达，抑制溃疡性结肠炎的炎症反应[20]。以上研究都显示，苦豆子生物碱在治疗炎症性肠病中具有显著的作用，可能的机制与抑制NF-κBp65和炎症因子的释放有关。

4 结论与展望

苦豆子广泛分布于我国西北干旱半干旱碱性沙质土壤中，在我国产区面积达到了为2532万hm2，其在西北干旱半干旱的植被恢复中起到重要的作用，同时也可作为盐碱地治理的重要的植物种植资源；苦豆子同时也是一种重要的药源植物，具有清热解毒，抗菌消炎、止痛杀虫等功效，民间也对其有广泛的应用等，目前对其有效成分及其机理的研究为研究热点；苦豆子植物为豆科植物，其盛花期全株的蛋白含量可媲美苜蓿，可利用化学方法去除有毒生物碱或以青贮、间断饲喂的方式，对其作为饲料饲草资源利用。由于苦豆子具有较高的生态功能、药用价值和营养价值，人们越来越重视对苦豆子资源的合理保护和资源化利用，而对苦豆子生物碱及其高附加值的资源化利用具有重要意义和良好前景。